Application of a Sulfoxonium Ylide Electrophile to Generate Cathepsin X-Selective Activity-Based Probes.
Application of a Sulfoxonium Ylide Electrophile to Generate Cathepsin X-Selective Activity-Based Probes.
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DOI：
10.1021/acschembio.9b00961
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发表时间：
2020-03-20
影响因子：
4
通讯作者：
Edgington-Mitchell LE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mountford SJ;Anderson BM;Xu B;Tay ESV;Szabo M;Hoang ML;Diao J;Aurelio L;Campden RI;Lindström E;Sloan EK;Yates RM;Bunnett NW;Thompson PE;Edgington-Mitchell LE
组织蛋白酶X/Z/P是一种具有独特羧肽酶活性的半胱氨酸组织蛋白酶。尽管其在正常生理过程中的作用仍知之甚少，但其表达与癌症和神经退行性疾病相关。由于缺乏能够特异性检测组织蛋白酶X蛋白水解活性的可用工具，我们对其功能的理解进展受到了阻碍。我们研发出一系列基于活性的探针，这些探针含有一个锍叶立德弹头，与先前报道的探针相比，它们对组织蛋白酶X具有更高的特异性。我们运用这些探针检测细胞和组织裂解物、活细胞以及体内的组织蛋白酶X活性，并通过显微镜在小鼠组织中定位活性组织蛋白酶X。最后，我们利用一种改进的方法，通过锍叶立德中间体生成氯甲基酮，这是合成酰氧基甲基酮探针所必需的中间体。总之，本研究中展示的这些探针对于研究组织蛋白酶X的病理生理学将具有重要价值。
Cathepsin X/Z/P is cysteine cathepsin with unique carboxypeptidase activity. Its expression is associated with cancer and neurodegenerative diseases, although its roles during normal physiology are still poorly understood. Advances in our understanding of its function have been hindered by a lack of available tools that can specifically measure the proteolytic activity of cathepsin X. We present a series of activity-based probes that incorporate a sulfoxonium ylide warhead, which exhibit improved specificity for cathepsin X compared to previously reported probes. We apply these probes to detect cathepsin X activity in cell and tissue lysates, in live cells and in vivo, and to localize active cathepsin X in mouse tissues by microscopy. Finally, we utilize an improved method to generate chloromethylketones, necessary intermediates for synthesis of acyloxymethylketones probes, by way of sulfoxonium ylide intermediates. In conclusion, the probes presented in this study will be valuable for investigating cathepsin X pathophysiology.
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DOI：
10.1073/pnas.0907240107
发表时间：
2010-02-09
影响因子：
11.1
作者：
Sevenich, Lisa;Schurigt, Uta;Reinheckel, Thomas
通讯作者：
Reinheckel, Thomas
影响因子：
2.8
作者：
Nägler, DK;Krüger, S;Kellner, U
通讯作者：
Kellner, U
影响因子：
--
作者：
Edgington, Laura E.;van Raam, Bram J.;Bogyo, Matthew
通讯作者：
Bogyo, Matthew
影响因子：
--
作者：
Edgington, Laura E;Bogyo, Matthew
通讯作者：
Bogyo, Matthew
DOI：
10.1124/jpet.116.232926
发表时间：
2016-09-01
影响因子：
3.5
作者：
Hewitt, Ellen;Pitcher, Thomas;Lindstrom, Erik
通讯作者：
Lindstrom, Erik