Discovering new medicines targeting helicases: challenges and recent progress.
Discovering new medicines targeting helicases: challenges and recent progress.
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发现靶向解旋酶的新药物：挑战和最新进展。
DOI：
10.1177/1087057113482586
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发表时间：
2013-08
影响因子：
--
通讯作者：
Frick DN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shadrick WR;Ndjomou J;Kolli R;Mukherjee S;Hanson AM;Frick DN
解旋酶是一种普遍存在的马达蛋白，在三磷酸腺苷(ATP)催化的反应中分离和/或重排核酸双链。由细菌、病毒和人类细胞编码的解旋酶是新的抗病毒、抗生素和抗癌药物的广泛研究靶点。本文综述了常用的靶向解旋酶的生物化学。这些蛋白质包括单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒、多瘤病毒、冠状病毒、丙型肝炎病毒和各种黄病毒的病毒酶。所研究的细菌靶标包括DNAB样解旋酶和RecBCD样解旋酶。所讨论的细胞抗病毒靶点是人DEAD-box蛋白DDX3，所讨论的细胞抗癌药物靶点是人RecQ样解旋酶和eIF4A。我们还综述了发现解旋酶抑制剂的方法，以及最有前景和最常见的解旋酶抑制剂化学类型，如核苷酸类似物、多苯类、金属离子螯合剂、黄酮类、多环芳香聚合物、香豆素和各种DNA结合的药效团。还讨论了在寻找有效的解旋酶抑制剂时遇到的常见并发症以及这些问题的可能解决方案。
Helicases are ubiquitous motor proteins that separate and/or rearrange nucleic acid duplexes in reactions fueled by adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis. Helicases encoded by bacteria, viruses, and human cells are widely studied targets for new antiviral, antibiotic, and anticancer drugs. This review summarizes the biochemistry of frequently targeted helicases. These proteins include viral enzymes from herpes simplex virus, papillomaviruses, polyomaviruses, coronaviruses, the hepatitis C virus, and various flaviviruses. Bacterial targets examined include DnaB-like and RecBCD-like helicases. The human DEAD-box protein DDX3 is the cellular antiviral target discussed, and cellular anticancer drug targets discussed are the human RecQ-like helicases and eIF4A. We also review assays used for helicase inhibitor discovery and the most promising and common helicase inhibitor chemotypes, such as nucleotide analogues, polyphenyls, metal ion chelators, flavones, polycyclic aromatic polymers, coumarins, and various DNA binding pharmacophores. Also discussed are common complications encountered while searching for potent helicase inhibitors and possible solutions for these problems.
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