Deactylation by SIRT1 enables liquid–liquid phase separation of IRF3/IRF7 in innate antiviral immunity
Deactylation by SIRT1 enables liquid–liquid phase separation of IRF3/IRF7 in innate antiviral immunity
复制标题
SIRT1 的去乙酰化可实现先天抗病毒免疫中 IRF3/IRF7 的液-液相分离
DOI：
10.1038/s41590-022-01269-0
复制
发表时间：
2022-07
影响因子：
30.5
通讯作者：
Long Zhang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ziran Qin;Xiuwu Fang;Wenhuan Sun;Zhenyu Ma;Tong Dai;Shuai Wang;Zhi Zong;Huizhe Huang;Heng Ru;Huasong Lu;Bing Yang;Shixian Lin;Fangfang Zhou;Long Zhang
先天抗病毒免疫随着年龄的增长而恶化，但这是如何发生的还不完全清楚。在这里，我们发现sirt1介导的dna结合域（DBD）去乙酰化是IRF3/7激活的关键步骤，在衰老过程中被抑制。病毒刺激的IRF3与干扰素（IFN）刺激的应答元件DNA进行液-液相分离（LLPS），并在细胞核中区隔IRF7，从而刺激I型IFN （IFN-I）的表达。SIRT1缺失导致DBD中IRF3/IRF7高乙酰化，从而抑制LLPS和先天免疫，导致小鼠病毒载量和死亡率增加。通过开发遗传密码扩展正交系统，我们证明了在特定的IRF3/IRF7 DBD位点存在乙酰基片段，从而消除IRF3/IRF7 LLPS和IFN-I诱导。SIRT1激动剂在老年小鼠中恢复SIRT1活性，恢复IFN信号，从而拮抗病毒复制。这些发现不仅确定了SIRT1通过影响IRF3/IRF7 LLPS调节IFN产生的机制，而且还提供了先天免疫衰老驱动因素的信息。
Innate antiviral immunity deteriorates with aging but how this occurs is not entirely clear. Here we identified SIRT1-mediated DNA-binding domain (DBD) deacetylation as a critical step for IRF3/7 activation that is inhibited during aging. Viral-stimulated IRF3 underwent liquid–liquid phase separation (LLPS) with interferon (IFN)-stimulated response element DNA and compartmentalized IRF7 in the nucleus, thereby stimulating type I IFN (IFN-I) expression. SIRT1 deficiency resulted in IRF3/IRF7 hyperacetylation in the DBD, which inhibited LLPS and innate immunity, resulting in increased viral load and mortality in mice. By developing a genetic code expansion orthogonal system, we demonstrated the presence of an acetyl moiety at specific IRF3/IRF7 DBD site/s abolish IRF3/IRF7 LLPS and IFN-I induction. SIRT1 agonists rescued SIRT1 activity in aged mice, restored IFN signaling and thus antagonized viral replication. These findings not only identify a mechanism by which SIRT1 regulates IFN production by affecting IRF3/IRF7 LLPS, but also provide information on the drivers of innate immunosenescence.
登录
查看更多内容
草鲤（ctenopharyngodon idella）KAT8通过乙酰化IRF3/IRF7抑制IFN 1响应。
影响因子：
7.3
作者：
Li M;Hu J;Mao H;Li D;Jiang Z;Sun Z;Yu T;Hu C;Xu X
通讯作者：
Xu X
影响因子：
29
作者：
Scheibye-Knudsen M;Mitchell SJ;Fang EF;Iyama T;Ward T;Wang J;Dunn CA;Singh N;Veith S;Hasan-Olive MM;Mangerich A;Wilson MA;Mattson MP;Bergersen LH;Cogger VC;Warren A;Le Couteur DG;Moaddel R;Wilson DM 3rd;Croteau DL;de Cabo R;Bohr VA
通讯作者：
Bohr VA
DOI：
10.1016/s2213-2600(20)30527-0
发表时间：
2021-03
期刊：
The Lancet. Respiratory medicine
影响因子：
--
作者：
Piroth L;Cottenet J;Mariet AS;Bonniaud P;Blot M;Tubert-Bitter P;Quantin C
通讯作者：
Quantin C
影响因子：
5.3
作者：
R. Lin;Y. Mamane;J. Hiscott
通讯作者：
R. Lin;Y. Mamane;J. Hiscott
影响因子：
48
作者：
Ryu, YH;Schultz, PG
通讯作者：
Schultz, PG