A small molecule binding to the coactivator CREB-binding protein blocks apoptosis in cardiomyocytes.
A small molecule binding to the coactivator CREB-binding protein blocks apoptosis in cardiomyocytes.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2010.12.021
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发表时间：
2011-04-22
影响因子：
--
通讯作者：
Zhou MM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Borah JC;Mujtaba S;Karakikes I;Zeng L;Muller M;Patel J;Moshkina N;Morohashi K;Zhang W;Gerona-Navarro G;Hajjar RJ;Zhou MM
作为细胞对外界应激反应的主要转录因子，肿瘤抑制因子P53受到严格调控。心肌缺血时P53活性过高会导致不可逆的细胞损伤和心肌细胞死亡。P53的激活依赖于赖氨酸乙酰转移酶和转录共激活因子CBP(CREB结合蛋白)对赖氨酸的乙酰化，以及乙酰化指导的CBP募集对P53靶基因的表达。在这里，我们报告了一种小分子缺血蛋白，用结构导向的方法开发来抑制CBP溴域的乙酰赖氨酸结合活性。我们发现，缺血蛋白改变了P53和组蛋白的翻译后修饰，抑制了P53与CBP的相互作用和细胞中的转录活性，并防止了缺血心肌细胞的凋亡。我们的研究表明，小分子调节乙酰化介导的基因转录相互作用是治疗人类疾病(如心肌缺血)的一种新方法。
As a master transcription factor in cellular responses to external stress, tumor suppressor p53 is tightly regulated. Excessive p53 activity during myocardial ischemia causes irreversible cellular injury and cardiomyocyte death. p53 activation is dependent on lysine acetylation by the lysine acetyltransferase and transcriptional co-activator CBP (CREB-binding protein) and on acetylation-directed CBP recruitment for p53 target gene expression. Here, we report a small molecule ischemin, developed with a structure-guided approach to inhibit the acetyl-lysine binding activity of the bromodomain of CBP. We show that ischemin alters post-translational modifications on p53 and histones, inhibits p53 interaction with CBP and transcriptional activity in cells, and prevents apoptosis in ischemic cardiomyocytes. Our study suggests small molecule modulation of acetylation-mediated interactions in gene transcription as a new approach to therapeutic interventions of human disorders such as myocardial ischemia.
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DOI：
10.1038/nrd2999
发表时间：
2009-11
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
11.4
作者：
Komarova, EA;Chernov, MV;Gudkov, AV
通讯作者：
Gudkov, AV
DOI：
10.1152/ajpheart.00759.2003
发表时间：
2004-03-01
影响因子：
4.8
作者：
Liu, XW;Chua, C;Chua, BHL
通讯作者：
Chua, BHL
影响因子：
4.7
作者：
Culmsee, C;Zhu, XX;Mattson, MP
通讯作者：
Mattson, MP
影响因子：
14.5
作者：
Komarova, EA;Gudkov, AV
通讯作者：
Gudkov, AV