Genetic predisposition to B-cell acute lymphoblastic leukemia at 14q11.2 is mediated by a CEBPE promoter polymorphism.
Genetic predisposition to B-cell acute lymphoblastic leukemia at 14q11.2 is mediated by a CEBPE promoter polymorphism.
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DOI：
10.1038/s41375-018-0184-z
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Houlston RS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Studd JB;Yang M;Li Z;Vijayakrishnan J;Lu Y;Yeoh AE;Paulsson K;Houlston RS
急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿科恶性肿瘤。全基因组关联研究表明 14q11.2 的变异会影响 ALL 风险。我们试图破译 14q11.2 的因果变异和肿瘤发生机制。我们发现 rs2239630 G>A 位于 CCAT 增强子结合蛋白 epsilon (CEBPE) 基因的启动子中。 rs2239630-A 风险等位基因与启动子活性和 CEBPE 表达增加相关。 ALL 细胞中 CEBPE 的耗尽会降低细胞生长，相应地，CEBPE 会与电子传输和能量产生基因的启动子结合。 CEBPE 耗尽细胞中的 RNA-seq 表明 CEBPE 调节参与 B 细胞发育 (IL7R)、细胞凋亡 (BCL2) 和甲氨蝶呤耐药 (RASS4L) 的基因表达。 CEBPE 调节基因在 CEBPE 耗尽细胞、ALL 原始细胞和 IGH-CEBPE 易位 ALL 中显着重叠。这表明CEBPE在每个基因中调节一组相似的基因，与rs2239630相关和CEBPE易位ALL的白血病发生的常见生物学机制一致。最后，我们绘制了两种情况下的 IGH-CEBPE 易位断点图，表明 RAG 重组酶活性参与了它们的形成。
Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most common paediatric malignancy. Genome-wide association studies have shown variation at 14q11.2 influences ALL risk. We sought to decipher causal variant(s) at 14q11.2 and the mechanism of tumorigenesis. We show rs2239630 G>A resides in the promoter of the CCAT enhancer-binding protein epsilon (CEBPE) gene. The rs2239630-A risk allele is associated with increased promotor activity and CEBPE expression. Depletion of CEBPE in ALL cells reduces cell growth, correspondingly CEBPE binds to the promoters of electron transport and energy generation genes. RNA-seq in CEBPE depleted cells demonstrates CEBPE regulates the expression of genes involved in B-cell development (IL7R), apoptosis (BCL2), and methotrexate resistance (RASS4L). CEBPE regulated genes significantly overlapped in CEBPE depleted cells, ALL blasts and IGH-CEBPE translocated ALL. This suggests CEBPE regulates a similar set of genes in each, consistent with a common biological mechanism of leukemogenesis for rs2239630 associated and CEBPE translocated ALL. Finally, we map IGH-CEBPE translocation breakpoints in two cases, implicating RAG recombinase activity in their formation.
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