Expression, Catalytic Activity, and Inducibility of Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in the Rat Central Nervous System
Expression, Catalytic Activity, and Inducibility of Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in the Rat Central Nervous System
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细胞色素 P450 2E1 (CYP2E1) 在大鼠中枢神经系统中的表达、催化活性和诱导能力
DOI：
--
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发表时间：
1996
影响因子：
4.7
通讯作者：
M. Ingelman
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
N. Tindberg;M. Ingelman
摘要：细胞色素P450 2 E1（CYP 2 E1）代谢几种神经活性底物，包括外源性化合物，如麻醉剂、有机溶剂和肌肉松弛剂，以及内源性底物，如花生四烯酸。发现CYP 2 E1及其mRNA在大鼠海马中表达，其中酶主要定位于微粒体部分。氯唑沙宗（CZN）是一种CYP 2 E1底物，在海马匀浆中被6-羟基化，Km为25.5 µM，Vmax为0.22 pmol/mg/min。CYP 2 E1也在体外皮质神经胶质培养物中表达，其中CYP 2 E1 mRNA水平比大鼠肝脏低1，000倍。将皮质神经胶质细胞培养物暴露于25或100 mM乙醇24 h，导致CYP 2 E1依赖性CZN 6-羟基化速率分别增加4倍和6倍。然而，在连续暴露于100 mM乙醇48或72 h后，羟基化速率下调。氯甲噻唑是一种有效的肝脏CYP 2 E1转录抑制剂，可将CYP 2 E1的乙醇依赖性诱导抑制50%。在体内，大鼠急性乙醇处理（24 h，3 g/kg）导致海马匀浆中CZN 6-羟基化速率增加1.8倍。它的结论是，CYP 2 E1的表达和催化活性在大鼠中枢神经系统中，CYP 2 E1可以诱导由一个相对较低浓度的乙醇在皮质神经胶质细胞培养。这表明，CYP 2 E1底物可能在CNS中原位代谢活化。
Abstract: Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) metabolizes several neuroactive substrates, including exogenous compounds such as anesthetics, organic solvents, and muscle relaxants as well as endogenous substrates such as arachidonic acid. CYP2E1 and its mRNA were found to be expressed in the rat hippocampus, where the enzyme was localized mainly to the microsomal fraction. Chlorzoxazone (CZN), a CYP2E1 substrate, was 6‐hydroxylated in hippocampal homogenates with a Km of 25.5 µM and a Vmax of 0.22 pmol/mg/min. CYP2E1 was also expressed in vitro in cortical glial cultures, where CYP2E1 mRNA levels were found to be 1,000‐fold lower than in rat liver. Exposure of cortical glial cultures to 25 or 100 mM ethanol for 24 h caused a fourfold and sixfold increase, respectively, in the rate of CYP2E1‐dependent 6‐hydroxylation of CZN. After a continuous exposure to 100 mM ethanol for 48 or 72 h, however, the hydroxylation rate was down‐regulated. Chlormethiazole, a potent inhibitor of hepatic CYP2E1 transcription, inhibited the ethanol‐dependent induction of CYP2E1 by 50%. In vivo, acute ethanol treatment of rats (24 h, 3 g/kg) resulted in a 1.8‐fold increase in the rate of CZN 6‐hydroxylation in hippocampal homogenates. It is concluded that CYP2E1 is expressed and catalytically active in the rat CNS, and that CYP2E1 can be induced by a relatively low concentration of ethanol in cortical glial cultures. It is suggested that CYP2E1 substrates may be metabolically activated in situ in the CNS.
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