Induction of superoxide by 12‐O‐tetradecanoylphorbol‐13‐acetate and thapsigargin, a non‐phorbol‐ester—type tumor promoter, in peritoneal macrophages elicited from SENCAR and B6C3F1 mice: A permissive role for the arachidonic acid cascade in signal transduction
Induction of superoxide by 12‐O‐tetradecanoylphorbol‐13‐acetate and thapsigargin, a non‐phorbol‐ester—type tumor promoter, in peritoneal macrophages elicited from SENCAR and B6C3F1 mice: A permissive role for the arachidonic acid cascade in signal transduction
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在 SENCAR 和 B6C3F1 小鼠腹腔巨噬细胞中，12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯和毒胡萝卜素（一种非佛波醇酯型肿瘤促进剂）诱导超氧化物：花生四烯酸级联在信号转导中的许可作用
DOI：
10.1002/mc.2940070210
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发表时间：
1993
影响因子：
4.6
通讯作者：
R. Pfeifer
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
H. L. Yoon;C. Marcus;R. Pfeifer
在小鼠皮肤两阶段化学诱导癌变的经典模型中，肿瘤促进剂刺激的炎症巨噬细胞（MP）局部产生活性氧中间体（例如超氧阴离子）可能对肿瘤的发展有显着贡献。在本文报道的研究中，当体外受到 200 nM 12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯 (TPA) 刺激时，从佛波酯敏感的 SENCAR 小鼠中提取的腹膜 MP 表现出时间和剂量依赖性的超氧阴离子释放（4-6 nmol/106 个细胞）；用 40 μM 1-(5-异喹啉基磺酰基)-2-甲基哌嗪 (H-7)（一种蛋白激酶抑制剂）预孵育可显着抑制 MP 超氧化物反应 (50-70%)。或者，来自相对耐药的 B6C3F1 小鼠的 TPA 刺激 MP 在相同条件下产生的超氧化物可以忽略不计。当用毒胡萝卜素 (TG) 刺激 MP 时，观察到类似的菌株依赖性超氧化物诱导作用，毒胡萝卜素是一种先前证明独立于蛋白激酶 C (PKC) 发挥作用的肿瘤促进剂。 TG 刺激的 SENCAR MP 释放大量超氧化物（2-3 nmol/106 个细胞），且不受 H-7 抑制； B6C3F1 小鼠的 MPs 受到 TG 的刺激可以忽略不计。 SENCAR MP 与 100 μM 二溴苯乙酮（磷脂酶 A2 的抑制剂）预孵育可完全抑制 TPA 和 TG 刺激诱导的超氧化物。与 TPA 一样，50 μM 1-油酰基-2-乙酰基甘油（一种二酰基甘油类似物和 PKC 激活剂）也仅从 SENCAR MP 中诱导产生大量超氧化物。与超氧化物研究结果平行，相对于 B6C3F1 小鼠的 MP，TPA 和 TG 刺激预标记 SENCAR MP 释放显着更多的 [3H] 花生四烯酸（分别比未刺激的对照增加 32% 和 48%）。二维凝胶电泳分析表明，在 SENCAR 和 B6C3F1 小鼠的 MP 中，TPA 诱导的 47 kDa 蛋白（一种推测的 PKC 底物，先前与豚鼠和人类多形核白细胞中 NADPH 氧化酶激活有关）发生磷酸化。因此，花生四烯酸的产生可能是佛波酯型和非佛波酯型肿瘤促进剂在 SENCAR 小鼠中激活 MP 的常见生化途径。这样的反应可能是“允许”与 PKC 驱动的信号通路的加性（或协同）相互作用。
Local production of reactive oxygen intermediates, e.g., superoxide anion, by tumor promoter—stimulated inflammatory macrophages (MPs) may contribute significantly to tumor development in classical models of two‐stage chemical‐induced carcinogenesis in murine skin. In the studies reported herein, peritoneal MPs elicited from phorbol‐ester—sensitive SENCAR mice demonstrated a time‐ and dose‐dependent release of superoxide anion (4–6 nmol/106 cells) when stimulated by 200 nM 12‐O‐tetradecanoylphorbol‐13‐acetate (TPA) in vitro; MP superoxide response was significantly inhibited (50–70%) by preincubation with 40 μM 1‐(5‐isoquinolinyl‐sulfonyl)‐2‐methylpiperazine (H‐7), a protein‐kinase inhibitor. Alternatively, TPA‐stimulated MPs derived from relatively resistant B6C3F1 mice generated negligible superoxide under the same conditions. A similar strain‐dependent induction of superoxide was observed when MPs were stimulated with thapsigargin (TG), a tumor promoter previously shown to act independently of protein kinase C (PKC). TG‐stimulated SENCAR MPs released a significant amount of superoxide (2–3 nmol/106 cells) that was not inhibited by H‐7; MPs from B6C3F1 mice demonstrated negligible stimulation by TG. Preincubation of SENCAR MPs with 100 μM dibromoacetophenone, an inhibitor of phospholipase A2, completely suppressed the superoxide induced by TPA and TG stimulation. Like TPA, 50 μM 1‐oleoyl‐2‐acetylglycerol, a diacylglycerol analogue and PKC activator, also induced a significant amount of superoxide from SENCAR MPs only. In parallel with the superoxide findings, TPA and TG stimulated significantly greater [3H]arachidonic acid release from prelabeled SENCAR MPs (a 32% and 48% increase, respectively, over unstimulated controls) relative to MPs from B6C3F1 mice. Two‐dimensional gel‐electrophoretic analysis indicated that TPA‐induced phosphorylation of a 47‐kDa protein (a presumed substrate for PKC previously linked to NADPH oxidase activation in guinea pig and human polymorphonuclear leukocytes) occurred in MPs from both SENCAR and B6C3F1 mice. Therefore, arachidonic acid production may be a common biochemical pathway by which phorbol‐ester— and non‐phorbol‐ester—type tumor promoters activate MPs in SENCAR mice; such a response may be “permissive” for additive (or synergistic) interactions with PKC‐driven signal pathways.
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