Synonymous mutations and ribosome stalling can lead to altered folding pathways and distinct minima.
Synonymous mutations and ribosome stalling can lead to altered folding pathways and distinct minima.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2008.08.012
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发表时间：
2008-11-07
影响因子：
5.6
通讯作者：
Nussinov, Ruth
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tsai, Chung-Jung;Sauna, Zuben E.;Kimchi-Sarfaty, Chava;Ambudkar, Suresh V.;Gottesman, Michael M.;Nussinov, Ruth
我们如何理解一个给定的氨基酸序列折叠成结构和功能不同的分子的情况？多药耐药1（MDR 1或ABCB 1）基因中的同义单核苷酸多态性（SNP）涉及频繁到罕见的密码子替换，导致相同的蛋白质序列。值得注意的是，这些替代序列产生了具有相似但不同结构和功能的蛋白质产物。在这里，我们提出，足够长的核糖体暂停时间尺度可能会导致交替折叠途径和折叠自由能表面上的独特的最小值。虽然天然状态和替代状态之间的构象和功能差异可能很小，但MDR 1的情况表明，屏障可能在生理时间尺度上构成足够高的障碍，导致结构和功能改变的动力学捕获状态。不同的折叠路径导致构象相似的捕获状态可能是由于交换（相当对称）的片段。结构域交换在链同时伸长和折叠的无停顿情况下更有可能;另一方面，可以预期这些片段之间足够长的停顿时间会减少交换事件的机会。在这里，我们从这个角度回顾文献。
How can we understand a case where a given amino acid sequence folds into structurally and functionally distinct molecules? Synonymous single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the multidrug resistance 1 (MDR1 or ABCB1) gene involving frequent to rare codon substitutions lead to identical protein sequences. Remarkably these alternative sequences give a protein product with similar but different structures and functions. Here we propose that long-enough ribosomal pause time-scales may lead to alternate folding pathways and distinct minima on the folding free energy surface. While the conformational and functional differences between the native and alternate states may be minor, the MDR1 case illustrates that the barriers may nevertheless constitute sufficiently high hurdles in physiological time-scales, leading to kinetically trapped states with altered structures and functions. Different folding pathways leading to conformationally-similar trapped states may be due to swapping of (fairly symmetric) segments. Domain swapping is more likely in the no-pause case where the chain elongates and folds simulaneously; on the other hand, sufficiently long pause times between such segments may be expected to lessen the chances of swapping events. Here, we review the literature in this light.
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DOI：
10.1073/pnas.96.8.4482
发表时间：
1999-04-13
影响因子：
11.1
作者：
Duret, L;Mouchiroud, D
通讯作者：
Mouchiroud, D
影响因子：
11.4
作者：
Fändrich, M;Dobson, CM
通讯作者：
Dobson, CM
影响因子：
3.5
作者：
Fox, JD;Routzahn, KM;Waugh, DS
通讯作者：
Waugh, DS
DOI：
10.1002/prot.340120406
发表时间：
1992-04-01
期刊：
PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND GENETICS
影响因子：
--
作者：
BAKER, D;SILEN, JL;AGARD, DA
通讯作者：
AGARD, DA
DOI：
10.1073/pnas.0604580103
发表时间：
2006-11-28
影响因子：
11.1
作者：
Batey, Sarah;Clarke, Jane
通讯作者：
Clarke, Jane