Context-dependent effects of IL-2 rewire immunity into distinct cellular circuits.
Context-dependent effects of IL-2 rewire immunity into distinct cellular circuits.
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IL-2恢复免疫力为不同的细胞回路的上下文依赖性作用。
DOI：
10.1084/jem.20212391
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发表时间：
2022-07-04
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IL-2的网络分析确定了依赖于上下文的消费和响应层次结构。来源于不同白细胞的IL-2驱动不同的响应细胞回路，与浓度无关。因此，靶向IL-2定位可以允许微调治疗反应。白细胞介素2（IL-2）是一种关键的稳态细胞因子，在免疫原性和致耐受性免疫调节中具有治疗应用。临床使用受到多效性功能和广泛受体表达的阻碍，并出现意外不良事件。在这里，我们开发了一种新的小鼠品系来转移IL-2的产生，从而可以识别相关结果。网络分析确定了优先获得TclO和竞争力的健身成本的IL-2生产之间的TclO和传统的CD 4 T细胞。相比之下，CD 8 T细胞和NK细胞表现出自分泌IL-2产生的偏好。来源于树突状细胞的IL-2扩增了Treg，而由B细胞产生的IL-2诱导了两个上下文依赖性回路：CD 8 + Treg和ILC 2细胞的急剧扩增，后者驱动了下游的IL-5介导的嗜酸性细胞回路。来源特异性效应证明了IL-2功能的背景影响，并可能解释临床试验期间观察到的不良反应。因此，基于临床需要，靶向IL-2产生具有放大或淬灭IL-2网络中的特定回路的潜力。
Network analysis of IL-2 identifies a context-dependent hierarchy of consumption and response. IL-2 sourced from different leukocytes drives different circuits of responding cells, independent of concentration. Targeting IL-2 localization may therefore allow fine-tuning of therapeutic responses. Interleukin 2 (IL-2) is a key homeostatic cytokine, with therapeutic applications in both immunogenic and tolerogenic immune modulation. Clinical use has been hampered by pleiotropic functionality and widespread receptor expression, with unexpected adverse events. Here, we developed a novel mouse strain to divert IL-2 production, allowing identification of contextual outcomes. Network analysis identified priority access for Tregs and a competitive fitness cost of IL-2 production among both Tregs and conventional CD4 T cells. CD8 T and NK cells, by contrast, exhibited a preference for autocrine IL-2 production. IL-2 sourced from dendritic cells amplified Tregs, whereas IL-2 produced by B cells induced two context-dependent circuits: dramatic expansion of CD8+ Tregs and ILC2 cells, the latter driving a downstream, IL-5–mediated, eosinophilic circuit. The source-specific effects demonstrate the contextual influence of IL-2 function and potentially explain adverse effects observed during clinical trials. Targeted IL-2 production therefore has the potential to amplify or quench particular circuits in the IL-2 network, based on clinical desirability.
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