Nontoxic antimicrobials that evade drug resistance.
Nontoxic antimicrobials that evade drug resistance.
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DOI：
10.1038/nchembio.1821
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发表时间：
2015-07
影响因子：
14.8
通讯作者：
Burke, Martin D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davis, Stephen A.;Vincent, Benjamin M.;Endo, Matthew M.;Whitesell, Luke;Marchillo, Karen;Andes, David R.;Lindquist, Susan;Burke, Martin D.
混杂作用的药物为耐药突变体的出现提供了更少的途径。但这种益处往往是以严重的脱靶和剂量限制毒性为代价的。典型的例子是抗真菌的两性霉素B (AmB)，半个多世纪以来它一直没有出现耐药性。我们报道了毒性较低的两性霉素，但仍能逃避耐药性。它们在天然产物中只需要三步就可以获得，并以比AmB更高的选择性结合它们的目标（真菌固醇，麦角甾醇）。因此，它们的毒性更小，在小鼠的系统性念珠菌病模型中更有效。令人惊讶的是，对这些更具选择性的化合物的抗性突变体的详尽选择表明，它们和AmB一样不受抗性的影响。因此，高度选择性的细胞杀灭作用和逃避耐药性并不相互排斥，这为发现毒性更小、逃避耐药性的治疗方法提供了可行的途径。
Drugs that act more promiscuously provide fewer routes for the emergence of resistant mutants. But this benefit often comes at the cost of serious off-target and dose-limiting toxicities. The classic example is the antifungal amphotericin B (AmB), which has evaded resistance for more than half a century. We report dramatically less toxic amphotericins that nevertheless evade resistance. They are scalably accessed in just three steps from the natural product, and bind their target (the fungal sterol, ergosterol) with far greater selectivity than AmB. Hence, they are less toxic and far more effective in a mouse model of systemic candidiasis. Surprisingly, exhaustive efforts to select for mutants resistant to these more selective compounds revealed that they are just as impervious to resistance as AmB. Thus, highly selective cytocidal action and the evasion of resistance are not mutually exclusive, suggesting practical routes to the discovery of less toxic, resistance-evasive therapies.
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影响因子：
14.8
作者：
Anderson TM;Clay MC;Cioffi AG;Diaz KA;Hisao GS;Tuttle MD;Nieuwkoop AJ;Comellas G;Maryum N;Wang S;Uno BE;Wildeman EL;Gonen T;Rienstra CM;Burke MD
通讯作者：
Burke MD
麦角固醇促进交配酵母中的信息素信号传导和质膜融合。
影响因子：
7.8
作者：
Jin, Hui;McCaffery, J. Michael;Grote, Eric
通讯作者：
Grote, Eric
影响因子：
4.9
作者：
Cruz, MC;Del Poeta, M;Heitman, J
通讯作者：
Heitman, J
DOI：
10.1056/nejmoa1306494
发表时间：
2013-11-07
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Cortes JE;Kim DW;Pinilla-Ibarz J;le Coutre P;Paquette R;Chuah C;Nicolini FE;Apperley JF;Khoury HJ;Talpaz M;DiPersio J;DeAngelo DJ;Abruzzese E;Rea D;Baccarani M;Müller MC;Gambacorti-Passerini C;Wong S;Lustgarten S;Rivera VM;Clackson T;Turner CD;Haluska FG;Guilhot F;Deininger MW;Hochhaus A;Hughes T;Goldman JM;Shah NP;Kantarjian H;PACE Investigators
通讯作者：
PACE Investigators
影响因子：
4.9
作者：
Lepak, Alexander J.;Marchillo, Karen;Andes, David R.
通讯作者：
Andes, David R.