A natural non-Watson-Crick base pair in human mitochondrial tRNAThr causes structural and functional susceptibility to local mutations.
A natural non-Watson-Crick base pair in human mitochondrial tRNAThr causes structural and functional susceptibility to local mutations.
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人线粒体 tRNA（Thr）中的天然非 Watson-Crick 碱基对导致结构和功能对局部突变的易感性
DOI：
10.1093/nar/gky243
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发表时间：
2018-05-18
影响因子：
14.9
通讯作者：
Wang ED
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Y;Zeng QY;Zheng WQ;Ji QQ;Zhou XL;Wang ED
在人类线粒体tRNAThr（hmtRNAThr）中已报道了六种致病性突变，但致病的分子机制尚不清楚。在此之前，我们建立了人线粒体苏氨酰-tRNA合成酶（hmThrRS）的活性测定系统。在本研究中，我们调查了hmtRNAThr致病突变的结构和酶效应，然后集中在m.15915 G > A（G30 A）和m.15923 A> G（A38 G）。非沃森-克里克碱基对A29/C41的有害进化增益导致hmtRNAThr对以各种方式破坏G30-C40碱基对的突变高度敏感;例如，结构完整性维护，tRNAThr的修饰和氨酰化，以及编辑错误的tRNAThr。在具有A29/C41非Watson-Crick碱基对的hmtRNATrp中观察到类似的现象，但在具有天然G29-C41碱基对的牛mtRNAThr中没有观察到类似的现象。A38 G突变导致Thr接受和hmThrRS编辑的严重减少。重要的是，A38是A37处t6 A修饰的核苷酸决定簇，这对于hmtRNAThr的编码特性是必需的。综上所述，我们的研究结果揭示了G30-C40碱基对在维持hmtRNAThr正常结构和功能中的关键作用，因为A29/C41非Watson-Crick碱基对，并解释了致病性G30 A和A38 G突变的分子结果。
Six pathogenic mutations have been reported in human mitochondrial tRNAThr (hmtRNAThr); however, the pathogenic molecular mechanism remains unclear. Previously, we established an activity assay system for human mitochondrial threonyl-tRNA synthetase (hmThrRS). In the present study, we surveyed the structural and enzymatic effects of pathogenic mutations in hmtRNAThr and then focused on m.15915 G > A (G30A) and m.15923A > G (A38G). The harmful evolutionary gain of non-Watson–Crick base pair A29/C41 caused hmtRNAThr to be highly susceptible to mutations disrupting the G30–C40 base pair in various ways; for example, structural integrity maintenance, modification and aminoacylation of tRNAThr, and editing mischarged tRNAThr. A similar phenomenon was observed for hmtRNATrp with an A29/C41 non-Watson–Crick base pair, but not in bovine mtRNAThr with a natural G29–C41 base pair. The A38G mutation caused a severe reduction in Thr-acceptance and editing of hmThrRS. Importantly, A38 is a nucleotide determinant for the t6A modification at A37, which is essential for the coding properties of hmtRNAThr. In summary, our results revealed the crucial role of the G30–C40 base pair in maintaining the proper structure and function of hmtRNAThr because of A29/C41 non-Watson–Crick base pair and explained the molecular outcome of pathogenic G30A and A38G mutations.
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