GTP-State-Selective Cyclic Peptide Ligands of K-Ras(G12D) Block Its Interaction with Raf.
GTP-State-Selective Cyclic Peptide Ligands of K-Ras(G12D) Block Its Interaction with Raf.
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DOI：
10.1021/acscentsci.0c00514
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发表时间：
2020-10-28
影响因子：
18.2
通讯作者：
Suga H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Z;Gao R;Hu Q;Peacock H;Peacock DM;Dai S;Shokat KM;Suga H
我们报告的三个环肽配体的K-Ras（G12 D）的鉴定使用集成的体外筛选-mRNA展示选择平台。这些环肽显示出优先结合到K-Ras（G12 D）的GTP结合状态而不是GDP结合状态，并阻断Ras-Raf相互作用。肽KD 2与K-Ras（G12 D）·GppNHp的共晶体结构显示，该肽结合在开关II沟区，伴随开关II环的打开和α2螺旋的40°旋转，并且KD 2上的苏氨酸残基（Thr 10）可直接接近K-Ras上的突变天冬氨酸（Asp 12）。用非天然氨基酸替换该苏氨酸得到了在抑制Raf 1-RBD和K-Ras（G12 D）而不是野生型K-Ras之间的相互作用方面具有改善的效力的肽。考虑到致癌K-Ras（G12 D）在癌细胞中主要以GTP状态存在，并且野生型K-Ras信号传导对于维持健康细胞是重要的，G12 D相对于野生型选择性和GTP状态/GDP状态选择性的结合是特别期望的。我们报告了使用整合的体外翻译-mRNA展示选择平台发现了K-Ras（G12 D）的GTP状态选择性环肽配体，K-Ras是一种普遍的致癌驱动因子。
We report the identification of three cyclic peptide ligands of K-Ras(G12D) using an integrated in vitro translation–mRNA display selection platform. These cyclic peptides show preferential binding to the GTP-bound state of K-Ras(G12D) over the GDP-bound state and block Ras-Raf interaction. A co-crystal structure of peptide KD2 with K-Ras(G12D)·GppNHp reveals that this peptide binds in the Switch II groove region with concomitant opening of the Switch II loop and a 40° rotation of the α2 helix, and that a threonine residue (Thr10) on KD2 has direct access to the mutant aspartate (Asp12) on K-Ras. Replacing this threonine with non-natural amino acids afforded peptides with improved potency at inhibiting the interaction between Raf1-RBD and K-Ras(G12D) but not wildtype K-Ras. The union of G12D over wildtype selectivity and GTP state/GDP state selectivity is particularly desirable, considering that oncogenic K-Ras(G12D) exists predominantly in the GTP state in cancer cells, and wildtype K-Ras signaling is important for the maintenance of healthy cells. We report the discovery of GTP-state-selective cyclic peptide ligands of K-Ras(G12D), a prevalent oncogenic driver, using an integrated in vitro translation−mRNA display selection platform.
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影响因子：
50.3
作者：
McCormick F
通讯作者：
McCormick F
DOI：
10.1073/pnas.1404639111
发表时间：
2014-06-17
影响因子：
11.1
作者：
Hunter, John C.;Gurbani, Deepak;Westover, Kenneth D.
通讯作者：
Westover, Kenneth D.
影响因子：
2.9
作者：
Feng H;Zhang Y;Bos PH;Chambers JM;Dupont MM;Stockwell BR
通讯作者：
Stockwell BR
影响因子：
2.9
作者：
Geyer, M;Schweins, T;Kalbitzer, HR
通讯作者：
Kalbitzer, HR
影响因子：
14.8
作者：
Patgiri, Anupam;Yadav, Kamlesh K.;Arora, Paramjit S.;Bar-Sagi, Dafna
通讯作者：
Bar-Sagi, Dafna