The origin of allosteric functional modulation: multiple pre-existing pathways.
The origin of allosteric functional modulation: multiple pre-existing pathways.
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DOI：
10.1016/j.str.2009.06.008
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发表时间：
2009-08-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Nussinov R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
del Sol A;Tsai CJ;Ma B;Nussinov R
虽然变构引起越来越多的关注，但对变构机制知之甚少。在这里，我们认为，在所有的蛋白质中，变构信号通过多个，预先存在的途径传输;哪些途径占主导地位取决于蛋白质拓扑结构，特异性结合事件，共价修饰和细胞（环境）条件。此外，蛋白质表面（或内部）任何位点的扰动事件都不会产生新的通路，而只是改变了先前存在的通路集合。药物在不同位点的结合或疾病中的突变事件将整体向相同的构象转变;然而，不同状态的相对群体将发生变化。因此，观察到的功能，构象和动力学效应将是不同的。这是动态蛋白质中变构功能调节的起源：变构不一定需要调用构象重排来控制蛋白质活性，并且无论蛋白质中的刺激物和扰动位点如何，在变构期间总是默认预先存在的途径。
While allostery draws increasing attention, not much is known about allosteric mechanisms. Here we argue that in all proteins, allosteric signals transmit through multiple, pre-existing pathways; which pathways dominate depend on protein topologies, specific binding events, covalent modifications and cellular (environmental) conditions. Further, perturbation events at any site on the protein surface (or in the interior) will not create new pathways but only shift the pre-existing ensemble of pathways. Drugs binding at different sites or mutational events in disease shift the ensemble toward the same conformations; however, the relative populations of the different states will change. Consequently the observed functional, conformational, and dynamic effects will be different. This is the origin of allosteric functional modulation in dynamic proteins: allostery does not necessarily need to invoke conformational rearrangements to control protein activity and pre-existing pathways are always defaulted to during allostery regardless of the stimulant and perturbation site in the protein.
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