Proteostatic control of telomerase function through TRiC-mediated folding of TCAB1.
Proteostatic control of telomerase function through TRiC-mediated folding of TCAB1.
复制标题
DOI：
10.1016/j.cell.2014.10.059
复制
发表时间：
2014-12-04
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Artandi SE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Freund A;Zhong FL;Venteicher AS;Meng Z;Veenstra TD;Frydman J;Artandi SE
在干细胞疾病先天性角化不良和人类衰老过程中，端粒酶对端粒的维持作用受损。端粒酶依赖于一个复杂的途径，酶组装，定位在卡哈尔体和协会与端粒。在这里，我们确定伴侣蛋白CCT/TRiC作为端粒酶运输的关键调节因子，在人类细胞中使用高含量的全基因组siRNA筛选Cajal体定位所需的因子。我们发现TRiC是折叠端粒酶辅因子TCAB 1所必需的，TCAB 1控制端粒酶和小卡哈尔体RNA（scaRNA）的运输。TRiC的消耗导致TCAB 1蛋白的损失、端粒酶和scaRNA到核仁的错误定位以及端粒延伸的失败。DC患者来源的TCAB 1突变损害TRiC的折叠，破坏端粒酶功能并导致严重疾病。我们的研究结果确立了TRiC介导的蛋白质折叠在端粒酶途径中的关键作用，并将蛋白质稳态，端粒维持和人类疾病联系起来。
Telomere maintenance by telomerase is impaired in the stem cell disease dyskeratosis congenita and during human aging. Telomerase depends upon a complex pathway for enzyme assembly, localization in Cajal bodies and association with telomeres. Here, we identify the chaperonin CCT/TRiC as a critical regulator of telomerase trafficking, using a high content genome-wide siRNA screen in human cells for factors required for Cajal body-localization. We find that TRiC is required for folding the telomerase cofactor TCAB1, which controls trafficking of telomerase and small Cajal body RNAs (scaRNAs). Depletion of TRiC causes loss of TCAB1 protein, mislocalization of telomerase and scaRNAs to nucleoli, and failure of telomere elongation. DC patient-derived mutations in TCAB1 impair folding by TRiC, disrupting telomerase function and leading to severe disease. Our findings establish a critical role for TRiC-mediated protein folding in the telomerase pathway and link proteostasis, telomere maintenance and human disease.
登录
查看更多内容
端粒蛋白TPP1的TEL斑块介导端粒酶募集和加工性。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1038/nrg3246
发表时间：
2012-10
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Albanèse, V;Yam, AYW;Frydman, J
通讯作者：
Frydman, J
影响因子：
11.4
作者：
FRYDMAN, J;NIMMESGERN, E;HARTL, FU
通讯作者：
HARTL, FU
DOI：
10.1126/science.1229259
发表时间：
2013-02-22
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Huang FW;Hodis E;Xu MJ;Kryukov GV;Chin L;Garraway LA
通讯作者：
Garraway LA