The BRC repeats of BRCA2 modulate the DNA-binding selectivity of RAD51.
The BRC repeats of BRCA2 modulate the DNA-binding selectivity of RAD51.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.02.019
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发表时间：
2009-03-20
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Kowalczykowski SC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Carreira A;Hilario J;Amitani I;Baskin RJ;Shivji MK;Venkitaraman AR;Kowalczykowski SC
乳腺癌易感蛋白BRCA 2对DNA重组修复至关重要。BRCA 2将RAD 51传递到双链DNA（dsDNA），突破了与8个保守的约35个氨基酸基序（BRC重复序列）的相互作用。在这里，我们表明，单独的BRC 4促进组装RAD 51到单链DNA（ssDNA），但不是双链DNA，刺激DNA链交换。BRC 4通过阻断ATP水解从而维持活性ATP结合形式的RAD 51-ssDNA丝而起作用。单分子可视化显示BRC 4不分解RAD 51-dsDNA细丝，而是阻止RAD 51在dsDNA上成核。此外，这种行为通过包含所有八个BRC重复的BRCA 2结构域来表现。这些结果证实BRC重复序列以两种相反但功能增强的方式调节RAD 51-DNA相互作用：将活性RAD 51靶向ssDNA和禁止RAD 51成核到dsDNA上。因此，BRCA 2招募RAD 51的DNA断裂，我们建议，BRC重复调节DNA结合的选择性。
The breast cancer susceptibility protein, BRCA2, is essential for recombinational DNA repair. BRCA2 delivers RAD51 to double-stranded DNA (dsDNA) breaks through interaction with eight conserved, ~35 amino acid motifs, the BRC repeats. Here we show that the solitary BRC4 promotes assembly of RAD51 onto single-stranded DNA (ssDNA), but not dsDNA, to stimulate DNA strand exchange. BRC4 acts by blocking ATP hydrolysis and thereby maintaining the active ATP-bound form of the RAD51-ssDNA filament. Single-molecule visualization shows that BRC4 does not disassemble RAD51-dsDNA filaments, but rather blocks nucleation of RAD51 onto dsDNA. Furthermore, this behavior is manifest by a domain of BRCA2 comprising all eight BRC repeats. These results establish that the BRC repeats modulate RAD51-DNA interaction in two opposing, but functionally reinforcing ways: targeting active RAD51 to ssDNA and prohibiting RAD51 nucleation onto dsDNA. Thus, BRCA2 recruits RAD51 to DNA breaks and, we propose, the BRC repeats regulate DNA binding selectivity.
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