Cancer cell-autonomous TRAIL-R signaling promotes KRAS-driven cancer progression, invasion, and metastasis.
Cancer cell-autonomous TRAIL-R signaling promotes KRAS-driven cancer progression, invasion, and metastasis.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2015.02.014
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发表时间：
2015-04-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Walczak H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
von Karstedt S;Conti A;Nobis M;Montinaro A;Hartwig T;Lemke J;Legler K;Annewanter F;Campbell AD;Taraborrelli L;Grosse-Wilde A;Coy JF;El-Bahrawy MA;Bergmann F;Koschny R;Werner J;Ganten TM;Schweiger T;Hoetzenecker K;Kenessey I;Hegedüs B;Bergmann M;Hauser C;Egberts JH;Becker T;Röcken C;Kalthoff H;Trauzold A;Anderson KI;Sansom OJ;Walczak H
许多癌症具有KRAS的致癌突变。在KRAS突变的癌症中介导癌症进展、侵袭和转移的效应子仅不完全了解。在这里，我们确定了癌细胞表达的鼠TRAIL-R，其主要功能迄今为止一直是诱导细胞凋亡，作为KRAS驱动的癌症进展，侵袭和转移以及体内Rac-1激活的关键介质。在非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）的本地KRAS驱动模型中，癌细胞限制性基因消除鼠TRAIL-R通过抑制癌细胞自主迁移、增殖和侵袭来减少肿瘤生长、减弱转移和肿瘤存活。与此一致，高TRAIL-R2表达与人PDAC侵入淋巴管和KRAS突变的结直肠癌患者的无转移生存期缩短相关。
Many cancers harbor oncogenic mutations of KRAS. Effectors mediating cancer progression, invasion and metastasis in KRAS-mutated cancers are only incompletely understood. Here we identify cancer cell-expressed murine TRAIL-R, whose main function ascribed so far has been the induction of apoptosis, as a crucial mediator of KRAS-driven cancer progression, invasion and metastasis and in vivo Rac-1 activation. Cancer cell-restricted genetic ablation of murine TRAIL-R in autochthonous KRAS-driven models of non-small cell lung cancer (NSCLC) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) reduces tumor growth, blunts metastasis and prolongs survival by inhibiting cancer cell-autonomous migration, proliferation and invasion. Consistent with this, high TRAIL-R2 expression correlates with invasion of human PDAC into lymph vessels and with shortened metastasis-free survival of KRAS-mutated colorectal cancer patients.
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