2.5 Å-resolution structure of human CDK-activating kinase bound to the clinical inhibitor ICEC0942.
2.5 Å-resolution structure of human CDK-activating kinase bound to the clinical inhibitor ICEC0942.
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DOI：
10.1016/j.bpj.2020.12.030
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发表时间：
2021-02-16
影响因子：
3.4
通讯作者：
Nogales E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Greber BJ;Remis J;Ali S;Nogales E
人CDK激活蛋白(CAK)由CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1组成，参与转录启动和细胞周期调控。由于这些活性，它已被确定为癌症化疗的一个有前途的靶点。一些CDK7抑制剂已经进入临床试验，其中包括ICEC0942(也称为CT7001)。结构信息有助于提高此类药物或候选药物的亲和力和特异性，减少患者的副作用。在这里，我们用低温电子显微镜测定了人CAK与ICEC0942形成的2.5欧拉分辨率的络合物的结构。我们的结构揭示了ICEC0942与以前的CDK2结合复合体的X射线晶体结构的不同之处，并突显了低温电子显微镜在不需要结晶蛋白质目标的情况下解析药物结合的蛋白质复合体结构的关键能力。
The human CDK-activating kinase (CAK), composed of CDK7, cyclin H, and MAT1, is involved in the control of transcription initiation and the cell cycle. Because of these activities, it has been identified as a promising target for cancer chemotherapy. A number of CDK7 inhibitors have entered clinical trials, among them ICEC0942 (also known as CT7001). Structural information can aid in improving the affinity and specificity of such drugs or drug candidates, reducing side effects in patients. Here, we have determined the structure of the human CAK in complex with ICEC0942 at 2.5 Å-resolution using cryogenic electron microscopy. Our structure reveals conformational differences of ICEC0942 compared with previous X-ray crystal structures of the CDK2-bound complex, and highlights the critical ability of cryogenic electron microscopy to resolve structures of drug-bound protein complexes without the need to crystalize the protein target.
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DOI：
10.1107/s0907444909029436
发表时间：
2009-10-01
影响因子：
2.2
作者：
Moriarty, Nigel W.;Grosse-Kunstleve, Ralf W.;Adams, Paul D.
通讯作者：
Adams, Paul D.
影响因子：
64.8
作者：
Nakane T;Kotecha A;Sente A;McMullan G;Masiulis S;Brown PMGE;Grigoras IT;Malinauskaite L;Malinauskas T;Miehling J;Uchański T;Yu L;Karia D;Pechnikova EV;de Jong E;Keizer J;Bischoff M;McCormack J;Tiemeijer P;Hardwick SW;Chirgadze DY;Murshudov G;Aricescu AR;Scheres SHW
通讯作者：
Scheres SHW
影响因子：
3
作者：
Jain, Tilak;Sheehan, Patrick;Crum, John;Carragher, Bridget;Potter, Clinton S.
通讯作者：
Potter, Clinton S.
影响因子：
64.5
作者：
FISHER, RP;MORGAN, DO
通讯作者：
MORGAN, DO
影响因子：
64.5
作者：
FISHER, RP;JIN, P;MORGAN, DO
通讯作者：
MORGAN, DO