Nutrient sensor O-GlcNAc transferase controls cancer lipid metabolism via SREBP-1 regulation.
Nutrient sensor O-GlcNAc transferase controls cancer lipid metabolism via SREBP-1 regulation.
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DOI：
10.1038/onc.2017.395
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发表时间：
2018-02-15
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Reginato MJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sodi VL;Bacigalupa ZA;Ferrer CM;Lee JV;Gocal WA;Mukhopadhyay D;Wellen KE;Ivan M;Reginato MJ
O-GlcNAc 酰化升高与糖尿病和癌症等疾病状态相关。 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 在多种癌症中升高，抑制该酶可从遗传或药理学角度抑制肿瘤发生。在这里，我们证明 O-GlcNAc 酰化调节癌细胞中的脂质代谢。 OGT 调节主要脂质调节因子转录因子甾醇调节元件结合蛋白 1 (SREBP-1) 的表达及其在癌症和脂肪生成组织中的转录靶标。 OGT 通过 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 调节 SREBP-1 蛋白表达。 SREBP-1 对于 OGT 介导的细胞存活和脂质合成调节至关重要，因为 SREBP-1 的过度表达可以挽救与 OGT 抑制以及体外和体内肿瘤生长相关的脂肪生成缺陷。这些结果揭示了癌症中 O-GlcNAc 酰化、脂质代谢和 SREBP-1 调节之间先前未确定的联系，并表明 O-GlcNAc 信号在转导营养状态以调节脂质代谢中发挥着至关重要的作用。
Elevated O-GlcNAcylation is associated with disease states such as diabetes and cancer. O-GlcNAc transferase (OGT) is elevated in multiple cancers and inhibition of this enzyme genetically or pharmacologically inhibits oncogenesis. Here we show that O-GlcNAcylation modulates lipid metabolism in cancer cells. OGT regulates expression of the master lipid regulator the transcription factor sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP-1) and its transcriptional targets both in cancer and lipogenic tissue. OGT regulates SREBP-1 protein expression via AMP Activated protein kinase (AMPK). SREBP-1 is critical for OGT-mediated regulation of cell survival and of lipid synthesis, as overexpression of SREBP-1 rescues lipogenic defects associated with OGT suppression, and tumor growth in vitro and in vivo. These results unravel a previously unidentified link between O-GlcNAcylation, lipid metabolism and the regulation of SREBP-1 in cancer and suggests a crucial role for O-GlcNAc signaling in transducing nutritional state to regulate lipid metabolism.
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