Compound loss of muscleblind-like function in myotonic dystrophy.
Compound loss of muscleblind-like function in myotonic dystrophy.
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DOI：
10.1002/emmm.201303275
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发表时间：
2013-12
影响因子：
11.1
通讯作者：
Swanson, Maurice S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee, Kuang-Yung;Li, Moyi;Manchanda, Mini;Batra, Ranjan;Charizanis, Konstantinos;Mohan, Apoorva;Warren, Sonisha A.;Chamberlain, Christopher M.;Finn, Dustin;Hong, Hannah;Ashraf, Hassan;Kasahara, Hideko;Ranum, Laura P. W.;Swanson, Maurice S.
强直性肌营养不良（DM）是一种影响心脏和骨骼肌以及中枢神经系统（CNS）的多系统疾病。DM是不寻常的，因为它是一种RNA介导的疾病，由于有毒的微卫星扩增RNA的表达，改变RNA加工因子的活动，包括肌盲样（MBNL）蛋白。虽然这些突变RNA抑制了心脏和骨骼肌中的MBNL 1剪接活性，但Mbnl 1敲除小鼠未能重现这些组织中的DM症状的全部范围。在这里，我们产生小鼠Mbnl化合物敲除以测试Mbnl 2功能性补偿Mbnll损失的假设。虽然Mbnl 1 −/−; Mbnl 2 −/−双敲除（DKO）是胚胎致死的，Mbnl 1 −/−; Mbnl 2 +/−小鼠是可行的，但发展为DM肌肉疾病的主要特征，包括寿命缩短、心脏传导阻滞、严重肌强直和进行性骨骼肌无力。Mbnl 2蛋白水平在Mbnl 1 −/−敲除中升高，其中Mbnl 2靶向Mbnl 1调节的外显子。这些发现支持了MBNL功能的化合物丧失是DM发病机制中的关键事件的假设，并提供了新的小鼠模型来研究这种RNA介导的疾病中被破坏的其他途径。
Myotonic dystrophy (DM) is a multi-systemic disease that impacts cardiac and skeletal muscle as well as the central nervous system (CNS). DM is unusual because it is an RNA-mediated disorder due to the expression of toxic microsatellite expansion RNAs that alter the activities of RNA processing factors, including the muscleblind-like (MBNL) proteins. While these mutant RNAs inhibit MBNL1 splicing activity in heart and skeletal muscles, Mbnl1 knockout mice fail to recapitulate the full-range of DM symptoms in these tissues. Here, we generate mouse Mbnl compound knockouts to test the hypothesis that Mbnl2 functionally compensates for Mbnl1 loss. Although Mbnl1−/−; Mbnl2−/− double knockouts (DKOs) are embryonic lethal, Mbnl1−/−; Mbnl2+/− mice are viable but develop cardinal features of DM muscle disease including reduced lifespan, heart conduction block, severe myotonia and progressive skeletal muscle weakness. Mbnl2 protein levels are elevated in Mbnl1−/− knockouts where Mbnl2 targets Mbnl1-regulated exons. These findings support the hypothesis that compound loss of MBNL function is a critical event in DM pathogenesis and provide novel mouse models to investigate additional pathways disrupted in this RNA-mediated disease.
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影响因子：
3.5
作者：
Chamberlain, Christopher M.;Ranum, Laura P. W.
通讯作者：
Ranum, Laura P. W.
影响因子：
158.5
作者：
Groh, William J.;Groh, Miriam R.;Pascuzzi, Robert M.
通讯作者：
Pascuzzi, Robert M.
DOI：
10.1046/j.1540-8167.2002.00444.x
发表时间：
2002-05-01
影响因子：
2.7
作者：
Groh, WJ;Lowe, MR;Zipes, DP
通讯作者：
Zipes, DP
影响因子：
24
作者：
Malm, S;Frigstad, S;Skjaerpe, T
通讯作者：
Skjaerpe, T
影响因子：
6
作者：
Holt, Ian;Jacquemin, Virginie;Morris, Glenn E.
通讯作者：
Morris, Glenn E.