Revealing a steroid receptor ligand as a unique PPARγ agonist.
Revealing a steroid receptor ligand as a unique PPARγ agonist.
复制标题
作者：
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）调节代谢稳态，是抗糖尿病药物的分子靶点。我们在这里报告的类固醇受体配体，RU-486，作为一个意想不到的PPARγ激动剂的鉴定，从而揭示了这种类固醇药物的新的信号通路。与罗格列酮相似，RU-486调节关键PPARγ靶基因的表达并促进脂肪细胞分化，但脂肪形成活性较低。受体-配体相互作用的结构和功能研究揭示了RU-486在具有独特性质和表位的PPARγ配体结合口袋中的独特结合模式的分子基础，为RU-486与噻唑烷二酮类（TZDs）药物的区分提供了分子机制。我们的研究结果共同表明，类固醇化合物可能代表了一种替代方法，用于设计非噻唑烷二酮PPARγ配体治疗胰岛素抵抗。
Peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARγ) regulates metabolic homeostasis and is a molecular target for antidiabetic drugs. We report here the identification of a steroid receptor ligand, RU-486, as an unexpected PPARγ agonist, thereby uncovering a novel signaling route for this steroid drug. Similar to rosiglitazone, RU-486 modulates the expression key PPARγ target genes and promotes adipocyte differentiation but with lower adipogenic activity. Structural and functional studies of receptor-ligand interactions reveal the molecular basis for a unique binding mode for RU-486 in the PPARγ ligand binding pocket with distinctive properties and epitopes, providing the molecular mechanisms for the discrimination of RU-486 from thiazolidinediones (TZDs) drugs. Our findings together indicate that steroid compounds may represent an alternative approach for designing non-thiazolidinedione PPARγ ligands in the treatment of insulin resistance.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1073/pnas.81.17.5468
发表时间：
1984-01-01
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA-BIOLOGICAL SCIENCES
影响因子：
--
作者：
BERNLOHR, DA;ANGUS, CW;KELLY, TJ
通讯作者：
KELLY, TJ
影响因子：
15.9
作者：
Chao, L;Marcus-Samuels, B;Reitman, ML
通讯作者：
Reitman, ML
影响因子：
5.8
作者：
LAUE, L;CHROUSOS, GP;SCHAISON, G
通讯作者：
SCHAISON, G
影响因子：
64.8
作者：
Chandra, Vikas;Huang, Pengxiang;Hamuro, Yoshitomo;Raghuram, Srilatha;Wang, Yongjun;Burris, Thomas P.;Rastinejad, Fraydoon
通讯作者：
Rastinejad, Fraydoon