Allosteric regulation of a molecular motor through de novo protein design
Allosteric regulation of a molecular motor through de novo protein design
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通过从头蛋白质设计对分子马达的变构调节
DOI：
10.1101/2023.10.17.562760
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cross J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cross J
许多酶是变构调节的。我们操纵这些结构变化的能力是有限的。我们在体外和细胞内将一个变构开关安装到驱动蛋白-1微管马达中。驱动蛋白-1是一种异源四聚体，可进入开放的主动和封闭的自抑制状态。这些之间的平衡集中在一个复杂的螺旋线圈架构内的柔性弯管上。我们手肘设计了一个封闭的状态，可以用新设计的肽打开。替代状态的模拟计算和确认的生物物理测量和电子显微镜。在细胞中，肽驱动的激活增加驱动蛋白的运输，证明了构象转换在调节运动活性中的主要作用。我们对无处不在的卷曲螺旋结构的理解使这些设计成为可能，为控制其他蛋白质的活性开辟了可能性。一句话概述De novopeptide和蛋白质设计用于在体外和直接在细胞中将变构开关工程化为驱动蛋白-1运动蛋白。
Many enzymes are allosterically regulated. Our ability to manipulate these structural changes is limited. Here we install an allosteric switch into the kinesin-1 microtubule motorin vitroand in cells. Kinesin-1 is a heterotetramer that accesses open active and closed auto-inhibited states. The equilibrium between these centres on a flexible elbow within a complex coiled-coil architecture. We target the elbow to engineer a closed state that can be opened with ade novodesigned peptide. The alternative states are modelled computationally and confirmed by biophysical measurements and electron microscopy. In cells, peptide-driven activation increases kinesin transport, demonstrating a primary role for conformational switching in regulating motor activity. The designs are enabled by our understanding of ubiquitous coiled-coil structures, opening possibilities for controlling other protein activities.One Sentence SummaryDe novopeptide and protein design are used to engineer an allosteric switch into kinesin-1 motorsin vitroand directly in cells.
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影响因子：
6.8
作者：
Chen J;Vishweshwaraiah YL;Dokholyan NV
通讯作者：
Dokholyan NV
影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
DOI：
10.1073/pnas.2017062117
发表时间：
2020-12-29
影响因子：
11.1
作者：
Pirro F;Schmidt N;Lincoff J;Widel ZX;Polizzi NF;Liu L;Therien MJ;Grabe M;Chino M;Lombardi A;DeGrado WF
通讯作者：
DeGrado WF
影响因子：
5.7
作者：
Lizatovic, Robert;Aurelius, Oskar;Andre, Ingemar
通讯作者：
Andre, Ingemar
DOI：
10.1101/503698
发表时间：
2018-12
期刊：
bioRxiv
影响因子：
--
作者：
G. G. Rhys-G.;Christopher W Wood;J. L. Beesley;N. Zaccai;A. Burton;R. L. Brady;Andrew R. Thomson;D. N. Woolfson
通讯作者：
G. G. Rhys-G.;Christopher W Wood;J. L. Beesley;N. Zaccai;A. Burton;R. L. Brady;Andrew R. Thomson;D. N. Woolfson