DeMAG predicts the effects of variants in clinically actionable genes by integrating structural and evolutionary epistatic features.
DeMAG predicts the effects of variants in clinically actionable genes by integrating structural and evolutionary epistatic features.
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DOI：
10.1038/s41467-023-37661-z
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发表时间：
2023-04-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
Toth-Petroczy, Agnes
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luppino, Federica;Adzhubei, Ivan A.;Cassa, Christopher A.;Toth-Petroczy, Agnes
尽管在临床实践中越来越多地使用基因组测序，但即使在研究充分的疾病基因中，对罕见遗传变异的解释仍然具有挑战性，导致许多患者患有不确定意义的变异（VUSs）。计算变异效应预测器（vep）为变异评估提供了有价值的证据，但它们容易对良性变异进行错误分类，从而导致假阳性。在这里，我们开发了可操作基因中的解码突变（DeMAG），这是一种监督分类器，使用59种可操作疾病基因的广泛诊断数据训练错义变异（美国医学遗传学和基因组学学院次要发现v2.0, ACMG SF v2.0）。通过在临床数据上达到平衡的特异性（82%）和敏感性（94%），DeMAG提高了现有vep的性能，并包括一个新的epistatic特征，即“伙伴评分”，它利用了残留物的进化和结构伙伴关系。“合作伙伴得分”为上位互动建模提供了一个总体框架，整合了临床和功能信息。我们提供了316个临床可操作疾病基因中所有错义变异的工具和预测（demag.org），以促进变异的解释和改善临床决策。解释罕见的遗传变异仍然具有挑战性。在这里，作者开发了一种用于临床可操作基因的监督变异效应预测器，该预测器结合了残基之间的进化和结构关系，并具有平衡的特异性和敏感性。
Despite the increasing use of genomic sequencing in clinical practice, the interpretation of rare genetic variants remains challenging even in well-studied disease genes, resulting in many patients with Variants of Uncertain Significance (VUSs). Computational Variant Effect Predictors (VEPs) provide valuable evidence in variant assessment, but they are prone to misclassifying benign variants, contributing to false positives. Here, we develop Deciphering Mutations in Actionable Genes (DeMAG), a supervised classifier for missense variants trained using extensive diagnostic data available in 59 actionable disease genes (American College of Medical Genetics and Genomics Secondary Findings v2.0, ACMG SF v2.0). DeMAG improves performance over existing VEPs by reaching balanced specificity (82%) and sensitivity (94%) on clinical data, and includes a novel epistatic feature, the ‘partners score’, which leverages evolutionary and structural partnerships of residues. The ‘partners score’ provides a general framework for modeling epistatic interactions, integrating both clinical and functional information. We provide our tool and predictions for all missense variants in 316 clinically actionable disease genes (demag.org) to facilitate the interpretation of variants and improve clinical decision-making. Interpretation of rare genetic variants remains challenging. Here, the authors develop a supervised variant effect predictor for use in clinically actionable genes which incorporates evolutionary and structural relationships between residues and has balanced specificity and sensitivity.
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DOI：
10.1074/jbc.ra118.005439
发表时间：
2018-11-23
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Graham WJ 5th;Putnam CD;Kolodner RD
通讯作者：
Kolodner RD
影响因子：
64.8
作者：
Findlay GM;Daza RM;Martin B;Zhang MD;Leith AP;Gasperini M;Janizek JD;Huang X;Starita LM;Shendure J
通讯作者：
Shendure J
DOI：
10.1038/gim.2013.73
发表时间：
2013-07
期刊：
Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.4
作者：
Carter H;Douville C;Stenson PD;Cooper DN;Karchin R
通讯作者：
Karchin R
用于协同进化序列分析的Evcouplings Python框架。
DOI：
10.1093/bioinformatics/bty862
发表时间：
2019-05-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Hopf TA;Green AG;Schubert B;Mersmann S;Schärfe CPI;Ingraham JB;Toth-Petroczy A;Brock K;Riesselman AJ;Palmedo P;Kang C;Sheridan R;Draizen EJ;Dallago C;Sander C;Marks DS
通讯作者：
Marks DS