AP-4 vesicles contribute to spatial control of autophagy via RUSC-dependent peripheral delivery of ATG9A.
AP-4 vesicles contribute to spatial control of autophagy via RUSC-dependent peripheral delivery of ATG9A.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06172-7
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发表时间：
2018-09-27
影响因子：
16.6
通讯作者：
Borner GHH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Davies AK;Itzhak DN;Edgar JR;Archuleta TL;Hirst J;Jackson LP;Robinson MS;Borner GHH
接头蛋白4 （Adaptor protein 4, AP-4）是一种古老的膜转运复合体，其功能在很大程度上仍然是未知的。在人类中，AP-4缺乏会导致病因不明的严重神经系统疾病。我们应用无偏倚的蛋白质组学方法，包括“动态细胞器图”，来寻找亚细胞定位依赖于AP-4的蛋白质。我们鉴定出三种跨膜货运蛋白ATG9A、SERINC1和SERINC3，以及两种AP-4辅助蛋白RUSC1和RUSC2。我们证明AP-4缺陷导致多种细胞类型（包括患者来源的细胞）的ATG9A分选错误，以及自噬失调。RUSC2促进ap -4衍生的atg9a阳性囊泡从反式高尔基网络转运到细胞周围。这些囊泡与自噬体密切相关，表明它们是自噬体生物发生所需的“ATG9A储存库”。我们的研究发现ATG9A转运是AP-4通路的一个普遍功能。此外，它还提供了一种潜在的AP-4缺陷的分子病理机制，通过自噬的失调空间控制。接头蛋白复合物4 （AP-4）缺乏通过一种未知的机制导致严重的神经系统疾病。在这里，作者揭示了AP-4转运途径的货物和机制，并提出AP-4通过外周递送ATG9A介导自噬的空间调节。
Adaptor protein 4 (AP-4) is an ancient membrane trafficking complex, whose function has largely remained elusive. In humans, AP-4 deficiency causes a severe neurological disorder of unknown aetiology. We apply unbiased proteomic methods, including ‘Dynamic Organellar Maps’, to find proteins whose subcellular localisation depends on AP-4. We identify three transmembrane cargo proteins, ATG9A, SERINC1 and SERINC3, and two AP-4 accessory proteins, RUSC1 and RUSC2. We demonstrate that AP-4 deficiency causes missorting of ATG9A in diverse cell types, including patient-derived cells, as well as dysregulation of autophagy. RUSC2 facilitates the transport of AP-4-derived, ATG9A-positive vesicles from the trans-Golgi network to the cell periphery. These vesicles cluster in close association with autophagosomes, suggesting they are the “ATG9A reservoir” required for autophagosome biogenesis. Our study uncovers ATG9A trafficking as a ubiquitous function of the AP-4 pathway. Furthermore, it provides a potential molecular pathomechanism of AP-4 deficiency, through dysregulated spatial control of autophagy. Adaptor protein complex 4 (AP-4) deficiency causes a severe neurological disorder via an unknown mechanism. Here, the authors reveal cargo and machinery of the AP-4 transport pathway, and propose that AP-4 mediates spatial regulation of autophagy through peripheral delivery of ATG9A.
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