Autophagy-Independent Lysosomal Targeting Regulated by ULK1/2-FIP200 and ATG9.
Autophagy-Independent Lysosomal Targeting Regulated by ULK1/2-FIP200 and ATG9.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2017.08.034
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发表时间：
2017-09-05
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Murphy LO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goodwin JM;Dowdle WE;DeJesus R;Wang Z;Bergman P;Kobylarz M;Lindeman A;Xavier RJ;McAllister G;Nyfeler B;Hoffman G;Murphy LO
铁对于许多稳态过程是至关重要的，并且其从铁蛋白纳米笼中的释放发生在溶酶体中。研究表明，铁蛋白及其结合伴侣核受体辅激活因子-4（NCOA 4）通过一种选择性自噬形式靶向溶酶体。通过使用基因组规模的功能筛选，我们确定了铁蛋白的替代溶酶体转运途径，该途径需要FIP 200，ATG 9A，VPS 34和TAX 1BP 1，但缺乏构成经典大自噬的ATG 8脂化机制的参与。TAX 1BP 1直接与NCOA 4结合，并且在基础和铁耗尽条件下是铁蛋白的溶酶体运输所必需的。在基础条件下，ULK 1/2-FIP 200控制铁蛋白周转，但其缺失导致TBK 1的TAX 1BP 1依赖性活化，TBK 1调节ATG 9A向高尔基体的再分配，从而使铁蛋白能够继续运输。表达肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关TBK 1等位基因的细胞不能降解铁蛋白，这表明了一种新的分子机制，可以解释患者脑活检中铁沉积的存在。
Iron is vital for many homeostatic processes and its liberation from ferritin nanocages occurs in the lysosome. Studies indicate that ferritin and its binding partner nuclear receptor coactivator-4 (NCOA4) are targeted to lysosomes by a form of selective autophagy. By using genome-scale functional screening we identify an alternative lysosomal transport pathway for ferritin that requires FIP200, ATG9A, VPS34 and TAX1BP1 but lacks involvement of the ATG8 lipidation machinery that constitutes classical macroautophagy. TAX1BP1 binds directly to NCOA4 and is required for lysosomal trafficking of ferritin under basal and iron depleted conditions. Under basal conditions ULK1/2-FIP200 controls ferritin turnover but its deletion leads to TAX1BP1-dependent activation of TBK1 which regulates redistribution of ATG9A to the Golgi enabling continued trafficking of ferritin. Cells expressing an Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)-associated TBK1 allele are incapable of degrading ferritin suggesting a novel molecular mechanism that explains the presence of iron deposits in patient brain biopsies.
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作者：
Carpenter AE;Jones TR;Lamprecht MR;Clarke C;Kang IH;Friman O;Guertin DA;Chang JH;Lindquist RA;Moffat J;Golland P;Sabatini DM
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Sabatini DM
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