Mosaic loss of chromosome Y promotes leukemogenesis and clonal hematopoiesis.
Mosaic loss of chromosome Y promotes leukemogenesis and clonal hematopoiesis.
复制标题
Y染色体的马赛克丢失促进白血病发生和克隆造血
DOI：
10.1172/jci.insight.153768
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发表时间：
2022-02-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Chen C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang Q;Zhao L;Yang Y;Li S;Liu Y;Chen C
血细胞中Y染色体马赛克缺失（mLOY）是成年男性中最常见的染色体改变之一。它与克隆造血、造血恶性肿瘤以及其他造血和非造血疾病密切相关。然而，mLOY与人类疾病之间是否存在因果关系尚不清楚。在这里，我们通过CRISPR/Cas9基因组编辑在小鼠造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中产生了mLOY。我们发现mLOY导致HSPCs的DNA损伤显著增加。有趣的是，具有mLOY的HSPCs在体内表现出显著增强的重构能力，并产生克隆造血。mLOY在急性髓性白血病（AML）患者中与AML1-ETO易位和p53缺陷相关，在小鼠中促进AML。从机制上讲，在人类和小鼠中，染色体y特异性组蛋白3赖氨酸4去甲基化酶KDM5D的缺失部分再现了DNA损伤和白血病发生中的mLOY。因此，我们的研究证实了mLOY是克隆造血和白血病发生的功能驱动因素。
Mosaic loss of chromosome Y (mLOY) in blood cells is one of the most frequent chromosome alterations in adult males. It is strongly associated with clonal hematopoiesis, hematopoietic malignancies, and other hematopoietic and nonhematopoietic diseases. However, whether there is a causal relationship between mLOY and human diseases is unknown. Here, we generated mLOY in murine hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) with CRISPR/Cas9 genome editing. We found that mLOY led to dramatically increased DNA damage in HSPCs. Interestingly, HSPCs with mLOY displayed significantly enhanced reconstitution capacity and gave rise to clonal hematopoiesis in vivo. mLOY, which is associated with AML1-ETO translocation and p53 defects in patients with acute myeloid leukemia (AML), promoted AML in mice. Mechanistically, loss of KDM5D, a chromosome Y–specific histone 3 lysine 4 demethylase in both humans and mice, partially recapitulated mLOY in DNA damage and leukemogenesis. Thus, our study validates mLOY as a functional driver for clonal hematopoiesis and leukemogenesis.
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影响因子：
9.8
作者：
Dumanski JP;Lambert JC;Rasi C;Giedraitis V;Davies H;Grenier-Boley B;Lindgren CM;Campion D;Dufouil C;European Alzheimer’s Disease Initiative Investigators;Pasquier F;Amouyel P;Lannfelt L;Ingelsson M;Kilander L;Lind L;Forsberg LA
通讯作者：
Forsberg LA
DOI：
10.1126/science.aan4673
发表时间：
2019-11-01
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Jaiswal S;Ebert BL
通讯作者：
Ebert BL
影响因子：
3.5
作者：
Faggioli, Francesca;Wang, Tao;Montagna, Cristina
通讯作者：
Montagna, Cristina
DOI：
10.1046/j.1365-2257.1999.00173.x
发表时间：
1999-02-01
期刊：
CLINICAL AND LABORATORY HAEMATOLOGY
影响因子：
--
作者：
Herens, C;Brasseur, E;Koulischer, L
通讯作者：
Koulischer, L
影响因子：
20.3
作者：
Matsuura, Shinobu;Yan, Ming;Zhang, Dong-Er
通讯作者：
Zhang, Dong-Er