G protein signaling-biased agonism at the κ-opioid receptor is maintained in striatal neurons.
G protein signaling-biased agonism at the κ-opioid receptor is maintained in striatal neurons.
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DOI：
10.1126/scisignal.aar4309
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发表时间：
2018-08-07
影响因子：
7.3
通讯作者：
Bohn LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ho JH;Stahl EL;Schmid CL;Scarry SM;Aubé J;Bohn LM
G 蛋白偶联受体的偏向激动剂可能提供一种改进受体信号传导的方法，从而将副作用与治疗特性分开。多项研究表明，在细胞培养物中，以有利于 G 蛋白偶联而不是 β-arrestin2 募集的方式激活 κ-阿片受体 (KOR) 的激动剂可能是一种治疗疼痛和瘙痒，同时避免镇静和烦躁的方法。尽管推测 G 蛋白信号传导和 β-arrestin2 募集之间的偏差是这些不同行为的原因很有吸引力，但几乎没有证据表明这些信号传导途径在神经元环境中存在分歧。我们进一步探讨了细胞环境对 KOR 配体引导的 G 蛋白通路信号传导（而非 β-arrestin 依赖性通路）的偏向激动的影响，并发现这种偏向在纹状体神经元中持续存在。这些发现增进了我们对细胞系和原代神经元之间 G 蛋白偏向激动剂信号如何不同的理解，证明测量 [35S]GTPγS 结合和腺苷酸环化酶活性的调节不一定是细胞系中的正交测定，并强调了环境对评估偏向激动的贡献。
Biased agonists of G protein–coupled receptors may present a means to refine receptor signaling in a way that separates side effects from therapeutic properties. Several studies have shown that agonists that activate the κ-opioid receptor (KOR) in a manner that favors G protein coupling over β-arrestin2 recruitment in cell culture may represent a means to treat pain and itch while avoiding sedation and dysphoria. Although it is attractive to speculate that the bias between G protein signaling and β-arrestin2 recruitment is the reason for these divergent behaviors, little evidence has emerged to show that these signaling pathways diverge in the neuronal environment. We further explored the influence of cellular context on biased agonism at KOR ligand–directed signaling toward G protein pathways over β-arrestin–dependent pathways and found that this bias persists in striatal neurons. These findings advance our understanding of how a G protein–biased agonist signal differs between cell lines and primary neurons, demonstrate that measuring [35S]GTPγS binding and the regulation of adenylyl cyclase activity are not necessarily orthogonal assays in cell lines, and emphasize the contributions of the environment to assessing biased agonism.
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影响因子：
3.3
作者：
GAUCHY, C;DESBAN, M;KEMEL, ML
通讯作者：
KEMEL, ML
影响因子：
4.8
作者：
Appleyard, SM;Celver, J;Chavkin, C
通讯作者：
Chavkin, C
影响因子：
3.2
作者：
Coskran, Timothy M.;Morton, Daniel;Stephenson, Diane T.
通讯作者：
Stephenson, Diane T.
DOI：
10.1007/978-1-4939-2914-6_12
发表时间：
2015-01-01
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Bohn, Laura M;Zhou, Lei;Ho, Jo-Hao
通讯作者：
Ho, Jo-Hao
DOI：
10.1073/pnas.82.18.6065
发表时间：
1985-01-01
影响因子：
11.1
作者：
JOH, T;NOMIYAMA, H;MORINO, Y
通讯作者：
MORINO, Y