Discovery and Biosynthesis of Tetrachlorizine Reveals Enzymatic Benzylic Dehydrogenation via an ortho-Quinone Methide.
Discovery and Biosynthesis of Tetrachlorizine Reveals Enzymatic Benzylic Dehydrogenation via an ortho-Quinone Methide.
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DOI：
10.1021/jacs.0c12415
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发表时间：
2021-03-17
影响因子：
15
通讯作者：
Moore BS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Purdy TN;Kim MC;Cullum R;Fenical W;Moore BS
邻醌类化合物（o-QMs）是生物合成中的活性中间体，在细菌、真菌和植物中产生各种分子内和分子间环化/加成产物。在此，我们报道了在连接新描述的海洋细菌天然产物二氢四氯嗪和四氯嗪的苯基脱氢反应中o-QM中间体的新代谢偏差。我们从放线菌菌株AJS-327中发现了这些新的含二氯吡咯的化合物，出乎意料的是，它的基因组中含有一个生物合成基因簇（BGC），与氯嘧啶（另一种具有不同碳骨架的海洋生物碱）惊人地相似。同源黄素依赖性氧化还原酶Tcz9和Clz9的异源表达揭示了它们分别在四氯嘧啶和氯氯嘧啶生物合成中具有天然功能，支持发散性氧化脱氢和吡咯利嗪生成反应。通过交换这些小檗碱桥酶样氧化还原酶，我们生产了四氯嘧啶和氯嘧啶的环化和脱氢类似物，包括一种脱芳化氯嘧啶类似物，它通过与3h -吡咯利嗪环偶联来稳定o-QM。
Ortho-quinone methides (o-QMs) are reactive intermediates in biosynthesis that give rise to a variety of intra- and intermolecular cyclization/addition products in bacteria, fungi, and plants. Herein, we report a new metabolic deviation of an o-QM intermediate in a benzylic dehydrogenation reaction that links the newly described marine bacterial natural products dihydrotetrachlorizine and tetrachlorizine. We discovered these novel dichloropyrrole-containing compounds from actinomycete strain AJS-327 that unexpectedly harbors in its genome a biosynthetic gene cluster (BGC) of striking similarity to that of chlorizidine, another marine alkaloid bearing a different carbon skeleton. Heterologous expression of the homologous flavin-dependent oxidoreductase enzymes Tcz9 and Clz9 revealed their native functions in tetrachlorizine and chlorizidine biosynthesis, respectively, supporting divergent oxidative dehydrogenation and pyrrolizine-forming reactions. Swapping these berberine bridge enzyme-like oxidoreductases, we produced cyclized and dehydrogenated analogs of tetrachlorizine and chlorizidine, including a dearomatized chlorizidine analog that stabilizes an o-QM via conjugation with a 3H-pyrrolizine ring.
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