Targeting a mitochondrial E3 ubiquitin ligase complex to overcome AML cell-intrinsic Venetoclax resistance
Targeting a mitochondrial E3 ubiquitin ligase complex to overcome AML cell-intrinsic Venetoclax resistance
复制标题
靶向线粒体 E3 泛素连接酶复合物以克服 AML 细胞固有的 Venetoclax 耐药性
DOI：
10.1038/s41375-023-01879-z
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Maeda Takahiro
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakao Fumihiko;Setoguchi Kiyoko;Semba Yuichiro;Yamauchi Takuji;Nogami Jumpei;Sasaki Kensuke;Imanaga Hiroshi;Terasaki Tatsuya;Miyazaki Manaka;Hirabayashi Shigeki;Miyawaki Kohta;Kikushige Yoshikane;Masuda Takeshi;Akashi Koichi;Maeda Takahiro
为了鉴定控制维奈托克（VEN）敏感性的分子/途径，我们使用对VEN诱导的线粒体凋亡不敏感的小鼠AML系进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选。靶向March 5、Ube 2 j2或Ube 2k的sgRNA水平在VEN处理后显著降低，表明合成致死相互作用。Ube 2 j2或Ube 2k的耗尽仅在March 5存在下使AML细胞对VEN敏感，这表明E2 s Ube 2 j2和Ube 2k与E3连接酶March 5的协调功能。接下来，我们使用March 5敲除细胞进行了CRISPR筛选，并将Noxa确定为关键的March 5底物。从机制上讲，VEN处理后从Bcl 2释放的Bax被Mcl 1和Bcl-XL捕获，并且未能诱导March 5完整AML细胞的凋亡。相比之下，在3月5日敲除细胞中，释放的Bax不与Mcl 1结合，因为Noxa可能占据Mcl 1 BH 3结合沟并有效诱导线粒体凋亡。我们揭示了AML细胞内在VEN耐药的分子机制，并提出了一种新的手段，使AML细胞对VEN敏感。
To identify molecules/pathways governing Venetoclax (VEN) sensitivity, we performed genome-wide CRISPR/Cas9 screens using a mouse AML line insensitive to VEN-induced mitochondrial apoptosis. Levels of sgRNAs targetingMarch5,Ube2j2orUbe2ksignificantly decreased upon VEN treatment, suggesting synthetic lethal interaction. Depletion of either Ube2j2 or Ube2k sensitized AML cells to VEN only in the presence of March5, suggesting coordinate function of the E2s Ube2j2 and Ube2k with the E3 ligase March5. We next performed CRISPR screens usingMarch5knockout cells and identified Noxa as a key March5 substrate. Mechanistically, Bax released from Bcl2 upon VEN treatment was entrapped by Mcl1 and Bcl-XL and failed to induce apoptosis in March5 intact AML cells. By contrast, inMarch5knockout cells, liberated Bax did not bind to Mcl1, as Noxa likely occupied Mcl1 BH3-binding grooves and efficiently induced mitochondrial apoptosis. We reveal molecular mechanisms underlying AML cell-intrinsic VEN resistance and suggest a novel means to sensitize AML cells to VEN.
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影响因子：
28.2
作者：
Pan R;Hogdal LJ;Benito JM;Bucci D;Han L;Borthakur G;Cortes J;DeAngelo DJ;Debose L;Mu H;Döhner H;Gaidzik VI;Galinsky I;Golfman LS;Haferlach T;Harutyunyan KG;Hu J;Leverson JD;Marcucci G;Müschen M;Newman R;Park E;Ruvolo PP;Ruvolo V;Ryan J;Schindela S;Zweidler-McKay P;Stone RM;Kantarjian H;Andreeff M;Konopleva M;Letai AG
通讯作者：
Letai AG
影响因子：
28.2
作者：
Nechiporuk, Tamilla;Kurtz, Stephen E.;Tyner, Jeffrey W.
通讯作者：
Tyner, Jeffrey W.
DOI：
10.1126/science.1247005
发表时间：
2014-01-03
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Shalem O;Sanjana NE;Hartenian E;Shi X;Scott DA;Mikkelson T;Heckl D;Ebert BL;Root DE;Doench JG;Zhang F
通讯作者：
Zhang F
影响因子：
10.5
作者：
Willis, SN;Chen, L;Huang, DCS
通讯作者：
Huang, DCS
影响因子：
50.3
作者：
Guieze, Romain;Liu, Vivian M.;Wu, Catherine J.
通讯作者：
Wu, Catherine J.