A Consensus Genome-scale Reconstruction of Chinese Hamster Ovary Cell Metabolism.
A Consensus Genome-scale Reconstruction of Chinese Hamster Ovary Cell Metabolism.
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DOI：
10.1016/j.cels.2016.10.020
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发表时间：
2016-11-23
期刊：
影响因子：
9.3
通讯作者：
Lewis NE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hefzi H;Ang KS;Hanscho M;Bordbar A;Ruckerbauer D;Lakshmanan M;Orellana CA;Baycin-Hizal D;Huang Y;Ley D;Martinez VS;Kyriakopoulos S;Jiménez NE;Zielinski DC;Quek LE;Wulff T;Arnsdorf J;Li S;Lee JS;Paglia G;Loira N;Spahn PN;Pedersen LE;Gutierrez JM;King ZA;Lund AM;Nagarajan H;Thomas A;Abdel-Haleem AM;Zanghellini J;Kildegaard HF;Voldborg BG;Gerdtzen ZP;Betenbaugh MJ;Palsson BO;Andersen MR;Nielsen LK;Borth N;Lee DY;Lewis NE
中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在生物治疗蛋白生产中占据主导地位，并被广泛应用于哺乳动物细胞系工程研究。为了阐明蛋白质生产中的代谢瓶颈，并指导细胞工程和生物过程优化，我们重建了CHO中的代谢途径，并将它们与灰仓鼠基因组中的>；1700基因相关联。在此基础上构建的基因组规模代谢模型iCHO1766，以及CHO-K1、CHO-S和CHO-DG44细胞系特异性代谢模型，为细胞生长和重组蛋白生产提供了生化基础。这些模型准确地预测了CHO细胞的生长表型和已知的营养缺乏症。利用这些模型，我们量化了CHO细胞的蛋白质合成能力，并证明了常见的生物处理方法，如组蛋白脱乙酰酶抑制剂，不能有效地提高产物产量。然而，我们的模拟表明，在有针对性地努力设计CHO分泌途径后，CHO中的代谢资源被用于生长或重组蛋白质合成的效率提高了3倍。该模型将进一步加速CHO细胞工程，并有助于优化生物过程。
Chinese hamster ovary (CHO) cells dominate biotherapeutic protein production and are widely used in mammalian cell line engineering research. To elucidate metabolic bottlenecks in protein production and to guide cell engineering and bioprocess optimization, we reconstructed the metabolic pathways in CHO and associated them with >1,700 genes in the Cricetulus griseus genome. The genome-scale metabolic model based on this reconstruction, iCHO1766, and cell line-specific models for CHO-K1, CHO-S, and CHO-DG44 cells, provide the biochemical basis of growth and recombinant protein production. The models accurately predict growth phenotypes and known auxotrophies in CHO cells. With the models, we quantify the protein synthesis capacity of CHO cells and demonstrate that common bioprocess treatments, such as histone deacetylase inhibitors, inefficiently increase product yield. However, our simulations show the metabolic resources in CHO are >3 times more efficiently utilized for growth or recombinant protein synthesis following targeted efforts to engineer the CHO secretory pathway. This model will further accelerate CHO cell engineering and help optimize bioprocesses.
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