Discovery and Mechanism of SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors.
Discovery and Mechanism of SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c00566
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发表时间：
2022-02-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Rana TM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huff S;Kummetha IR;Tiwari SK;Huante MB;Clark AE;Wang S;Bray W;Smith D;Carlin AF;Endsley M;Rana TM
一种新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）的出现，引发了一场紧急的公共卫生危机。由于缺乏靶向治疗，COVID-19患者的治疗选择仍然有限。利用药物化学和合理的药物设计策略，我们鉴定了针对SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）的2-苯基-1,2-苯并硒唑-3- 1类化合物。基于fret的重组SARS-CoV-2 Mpro筛选鉴定出6种抑制蛋白水解的化合物，其IC50值为纳摩尔。孵育前稀释实验和分子对接实验表明，E04铅对SARS-CoV-2 Mpro的抑制可以通过共价或非共价机制进行，并确定E04铅对Mpro具有竞争性抑制作用。E24铅在SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞中抑制病毒复制，EC50值为纳米摩尔（844 nM），并进一步证实其抑制SARS-CoV-2在人肺上皮细胞和人诱导的多能干细胞衍生的三维肺类器官中的复制。总之，这些研究提供了Mpro抑制的结构框架和机制，有助于设计未来的COVID-19治疗方法。
The emergence of a new coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), presents an urgent public health crisis. Without available targeted therapies, treatment options remain limited for COVID-19 patients. Using medicinal chemistry and rational drug design strategies, we identify a 2-phenyl-1,2-benzoselenazol-3-one class of compounds targeting the SARS-CoV-2 main protease (Mpro). FRET-based screening against recombinant SARS-CoV-2 Mpro identified six compounds that inhibit proteolysis with nanomolar IC50 values. Preincubation dilution experiments and molecular docking determined that the inhibition of SARS-CoV-2 Mpro can occur by either covalent or noncovalent mechanisms, and lead E04 was determined to inhibit Mpro competitively. Lead E24 inhibited viral replication with a nanomolar EC50 value (844 nM) in SARS-CoV-2-infected Vero E6 cells and was further confirmed to impair SARS-CoV-2 replication in human lung epithelial cells and human-induced pluripotent stem cell-derived 3D lung organoids. Altogether, these studies provide a structural framework and mechanism of Mpro inhibition that should facilitate the design of future COVID-19 treatments.
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影响因子：
8.8
作者：
Dittmar M;Lee JS;Whig K;Segrist E;Li M;Kamalia B;Castellana L;Ayyanathan K;Cardenas-Diaz FL;Morrisey EE;Truitt R;Yang W;Jurado K;Samby K;Ramage H;Schultz DC;Cherry S
通讯作者：
Cherry S
影响因子：
16.8
作者：
Jin, Zhenming;Zhao, Yao;Rao, Zihe
通讯作者：
Rao, Zihe
影响因子：
16.6
作者：
Amporndanai K;Meng X;Shang W;Jin Z;Rogers M;Zhao Y;Rao Z;Liu ZJ;Yang H;Zhang L;O'Neill PM;Samar Hasnain S
通讯作者：
Samar Hasnain S
影响因子：
2.9
作者：
Jacobson, MP;Pincus, DL;Friesner, RA
通讯作者：
Friesner, RA
底物样的AZA肽环氧化物抑制了SARS冠状病毒的主要肽酶的晶体结构。
影响因子：
5.6
作者：
Lee TW;Cherney MM;Huitema C;Liu J;James KE;Powers JC;Eltis LD;James MN
通讯作者：
James MN