A stapled p53 helix overcomes HDMX-mediated suppression of p53.
A stapled p53 helix overcomes HDMX-mediated suppression of p53.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.10.024
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发表时间：
2010-11-16
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Walensky LD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bernal F;Wade M;Godes M;Davis TN;Whitehead DG;Kung AL;Wahl GM;Walensky LD
癌细胞通过缺失、突变、蛋白酶体降解或隔离来中和P53，从而获得病理生存优势。靶向E3泛素连接酶Hdm2可以导致P53水平的治疗性激增。然而，hdm2抑制的效果可以被hdmx的过度表达所折衷，hdm2是一种结合和隔离p53的hdm2同源物。在这里，我们报道了一个装订的p53螺旋优先靶向HDMX，阻断抑制性P53-HDMX复合体的形成，诱导P53依赖的转录上调，从而在体内外克服HDMX介导的癌症耐药。重要的是，我们对P53相互作用动力学的分析为通过将Hdm2、HDMX或双重抑制剂与适当的细胞环境相匹配来重新激活癌症中的P53通路提供了蓝图。
Cancer cells neutralize p53 by deletion, mutation, proteasomal degradation, or sequestration to achieve a pathologic survival advantage. Targeting the E3 ubiquitin ligase HDM2 can lead to a therapeutic surge in p53 levels. However, the efficacy of HDM2 inhibition can be compromised by overexpression of HDMX, an HDM2 homologue that binds and sequesters p53. Here we report that a stapled p53 helix preferentially targets HDMX, blocks the formation of inhibitory p53-HDMX complexes, induces p53-dependent transcriptional upregulation, and thereby overcomes HDMX-mediated cancer resistance in vitro and in vivo. Importantly, our analysis of p53 interaction dynamics provides a blueprint for reactivating the p53 pathway in cancer by matching HDM2, HDMX, or dual inhibitors to the appropriate cellular context.
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