Intratumoral IL-12 delivery empowers CAR-T cell immunotherapy in a pre-clinical model of glioblastoma.
Intratumoral IL-12 delivery empowers CAR-T cell immunotherapy in a pre-clinical model of glioblastoma.
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DOI：
10.1038/s41467-020-20599-x
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发表时间：
2021-01-19
影响因子：
16.6
通讯作者：
Becher B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Agliardi G;Liuzzi AR;Hotblack A;De Feo D;Núñez N;Stowe CL;Friebel E;Nannini F;Rindlisbacher L;Roberts TA;Ramasawmy R;Williams IP;Siow BM;Lythgoe MF;Kalber TL;Quezada SA;Pule MA;Tugues S;Straathof K;Becher B
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最具侵袭性的原发性脑癌，迫切需要有效的治疗方法。基于嵌合抗原受体（CAR）的免疫疗法代表了一种有前途的治疗方法，但它经常受到高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）的阻碍。在这里，在一个免疫活性的原位GBM小鼠模型中，我们表明，单独靶向肿瘤特异性表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII）的CAR-T细胞无法控制完全建立的肿瘤，但当与单一局部递送剂量的IL-12组合时，可实现持久的抗肿瘤反应。IL-12不仅增强CAR-T细胞的细胞毒性，还重塑TME，导致促炎CD 4 + T细胞浸润增加、调节性T细胞（Treg）数量减少以及骨髓腔室激活。重要的是，IL-12的免疫治疗使能益处以最小的全身效应实现。因此，我们的研究结果表明，局部递送IL-12可能是CAR-T细胞治疗GBM的有效佐剂。多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的侵袭性原发性脑癌，目前尚无有效的治疗方法。在这里，作者使用小鼠GBM模型和EGFRvIII靶向嵌合抗原受体（CAR）-T细胞表明，瘤内注射白细胞介素-12有助于调节微环境并促进抗肿瘤免疫。
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive form of primary brain cancer, for which effective therapies are urgently needed. Chimeric antigen receptor (CAR)-based immunotherapy represents a promising therapeutic approach, but it is often impeded by highly immunosuppressive tumor microenvironments (TME). Here, in an immunocompetent, orthotopic GBM mouse model, we show that CAR-T cells targeting tumor-specific epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII) alone fail to control fully established tumors but, when combined with a single, locally delivered dose of IL-12, achieve durable anti-tumor responses. IL-12 not only boosts cytotoxicity of CAR-T cells, but also reshapes the TME, driving increased infiltration of proinflammatory CD4+ T cells, decreased numbers of regulatory T cells (Treg), and activation of the myeloid compartment. Importantly, the immunotherapy-enabling benefits of IL-12 are achieved with minimal systemic effects. Our findings thus show that local delivery of IL-12 may be an effective adjuvant for CAR-T cell therapy for GBM. Glioblastoma multiform (GBM) is a common and aggressive type of primary brain cancer that currently has no effective therapy. Here, the authors show, using a mouse GBM model and EGFRvIII-targeting chimeric antigen receptor (CAR)-T cells, that Intratumoral injection of interleukin-12 helps condition the microenvironment and promote anti-tumor immunity.
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通过淋巴结消除来清除稳态细胞因子下沉，增强了采用转移的肿瘤特异性CD8+ T细胞的功效。
影响因子：
15.3
作者：
Gattinoni, Luca;Finkelstein, Steven E;Klebanoff, Christopher A;Antony, Paul A;Palmer, Douglas C;Spiess, Paul J;Hwang, Leroy N;Yu, Zhiya;Wrzesinski, Claudia;Heimann, David M;Surh, Charles D;Rosenberg, Steven A;Restifo, Nicholas P
通讯作者：
Restifo, Nicholas P
DOI：
10.1084/jem.20130678
发表时间：
2013-12-16
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Vom Berg J;Vrohlings M;Haller S;Haimovici A;Kulig P;Sledzinska A;Weller M;Becher B
通讯作者：
Becher B
影响因子：
11.2
作者：
Movahedi, Kiavash;Laoui, Damya;Van Ginderachter, Jo A.
通讯作者：
Van Ginderachter, Jo A.
影响因子：
11.2
作者：
Cao X;Leonard K;Collins LI;Cai SF;Mayer JC;Payton JE;Walter MJ;Piwnica-Worms D;Schreiber RD;Ley TJ
通讯作者：
Ley TJ
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-15-0428
发表时间：
2015-09-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Brown CE;Badie B;Barish ME;Weng L;Ostberg JR;Chang WC;Naranjo A;Starr R;Wagner J;Wright C;Zhai Y;Bading JR;Ressler JA;Portnow J;D'Apuzzo M;Forman SJ;Jensen MC
通讯作者：
Jensen MC