LYL1 facilitates AETFC assembly and gene activation by recruiting CARM1 in t(8;21) AML.
LYL1 facilitates AETFC assembly and gene activation by recruiting CARM1 in t(8;21) AML.
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LYL1 通过在 t(8;21) AML 中招募 CARM1 来促进 AETFC 组装和基因激活。
DOI：
10.1073/pnas.2213718119
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发表时间：
2022-10-18
影响因子：
11.1
通讯作者：
Chen, Mo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen, Qian;Cevher, Murat A.;Jiang, Qi;Wang, Saisai;Sun, Xiaojian;Roeder, Robert G.;Chen, Mo
AML1-ETO 代表 AML 中最常见的融合转录因子。 AE 形成一种独特且稳定的转录因子/辅因子复合物，称为 AETFC，对于白血病的发生至关重要。尽管早期的研究已经表明AETFC组件的生物学重要性，但AETFC的组装如何影响基因表达仍不清楚。此外，AETFC 成分 LYL1 已被证明对其他类型白血病的增殖至关重要。因此，了解 LYL1 如何促进 AE 依赖性基因表达对于更广泛的白血病领域非常重要。此外，建立 LYL1 和 AE 依赖性基因激活之间的相关性可以指导 AETFC 共激活因子的发现。靶向激活剂-共激活剂相互作用或酶活性的潜力可能提供新的治疗方向。转录因子（TF）在造血过程中发挥着关键作用，其异常表达可导致各种类型的白血病。 t(8;21) 白血病融合蛋白 AML1-ETO (AE) 是急性髓系白血病中最常见的融合蛋白，可以增强造血干细胞更新，同时阻止分化。了解 AE 介导的白血病的一个关键问题是，是什么决定了 AE 选择激活自我更新基因或抑制分化基因。为了解决这个问题，我们之前表明AE存在于稳定的AETFC复合体中，其成分共定位于上调或下调的靶基因上，并且对于白血病的发生至关重要。在当前的研究中，使用生化和基因组方法，我们表明包含AE的复合物是异质的，并且较大的AETFC（包含AE、CBFβ、HEB、E2A、LYL1、LMO2和LDB1）的组装需要LYL1。此外，我们提供了强有力的证据表明，含有 LYL1 的 AETFC 优先与活性增强子结合并促进 AE 依赖性基因激活。此外，我们发现共激活子 CARM1 与 AEFC 相互作用并促进 AEFC 的基因激活。总的来说，这项研究描述了癌蛋白 LYL1 通过将 CARM1 招募到染色质以促进 AML 细胞存活，在 AETFC 组装和基因激活中的作用。
AML1–ETO represents the most common fusion transcription factor in AML. AE forms a unique and stable transcription factor/cofactor complex, designated AETFC, that is critical for leukemogenesis. Although earlier studies have shown the biological importance of AETFC components, how the assembly of AETFC affects gene expression is still unclear. Additionally, the AETFC component, LYL1, has been shown to be critical for the proliferation of other types of leukemia. Thus, understanding how LYL1 contributes to AE-dependent gene expression is important to the broader field of leukemia. Moreover, establishment of a correlation between LYL1- and AE-dependent gene activation can guide discovery of coactivators for AETFC. The potential to target activator–coactivator interactions or enzymatic activities may provide novel therapeutic directions. Transcription factors (TFs) play critical roles in hematopoiesis, and their aberrant expression can lead to various types of leukemia. The t(8;21) leukemogenic fusion protein AML1–ETO (AE) is the most common fusion protein in acute myeloid leukemia and can enhance hematopoietic stem cell renewal while blocking differentiation. A key question in understanding AE-mediated leukemia is what determines the choice of AE to activate self-renewal genes or repress differentiation genes. Toward the resolution of this problem, we earlier showed that AE resides in the stable AETFC complex and that its components colocalize on up- or down-regulated target genes and are essential for leukemogenesis. In the current study, using biochemical and genomic approaches, we show that AE-containing complexes are heterogeneous, and that assembly of the larger AETFC (containing AE, CBFβ, HEB, E2A, LYL1, LMO2, and LDB1) requires LYL1. Furthermore, we provide strong evidence that the LYL1-containing AETFC preferentially binds to active enhancers and promotes AE-dependent gene activation. Moreover, we show that coactivator CARM1 interacts with AETFC and facilitates gene activation by AETFC. Collectively, this study describes a role of oncoprotein LYL1 in AETFC assembly and gene activation by recruiting CARM1 to chromatin for AML cell survival.
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