MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma.
MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma.
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DOI：
10.1038/nm.2863
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发表时间：
2012-08
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Marine, Jean-Christophe
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gembarska, Agnieszka;Luciani, Flavie;Fedele, Clare;Russell, Elisabeth A.;Dewaele, Michael;Villar, Stephanie;Zwolinska, Aleksandra;Haupt, Sue;de Lange, Job;Yip, Dana;Goydos, James;Haigh, Jody J.;Haupt, Ygal;Larue, Lionel;Jochemsen, Aart;Shi, Hubing;Moriceau, Gatien;Lo, Roger S.;Ghanem, Ghanem;Shackleton, Mark;Bernal, Federico;Marine, Jean-Christophe
p53肿瘤抑制途径的失活，通常通过TP 53（编码肿瘤蛋白53）的突变发生，是人类癌症中的常见步骤。然而，在黑色素瘤-一种高度化疗耐药的疾病-TP 53突变是罕见的，提高了这种癌症使用替代方法来克服p53介导的肿瘤抑制的可能性。在这里，我们表明，Mdm 4 p53结合蛋白同源物（MDM 4），p53的负调节，上调了相当大的比例（约65%）的阶段I-IV人类黑色素瘤和黑色素细胞特异性Mdm 4过表达增强肿瘤发生在小鼠模型中的黑色素瘤诱导的癌基因Nras。MDM 4通过拮抗p53促凋亡功能促进人转移性黑色素瘤的存活值得注意的是，MDM 4-p53相互作用的抑制恢复了黑素瘤细胞中的p53功能，导致对细胞毒性化疗和BRAF（V600 E）癌基因抑制剂的敏感性增加。我们的研究结果确定MDM 4作为人类黑色素瘤中p53功能受损的关键决定因素，并指定MDM 4作为抗黑色素瘤联合治疗的有希望的靶点。
The inactivation of the p53 tumor suppressor pathway, which often occurs through mutations in TP53 (encoding tumor protein 53) is a common step in human cancer. However, in melanoma—a highly chemotherapy-resistant disease—TP53 mutations are rare, raising the possibility that this cancer uses alternative ways to overcome p53-mediated tumor suppression. Here we show that Mdm4 p53 binding protein homolog (MDM4), a negative regulator of p53, is upregulated in a substantial proportion (∼65%) of stage I–IV human melanomas and that melanocyte-specific Mdm4 overexpression enhanced tumorigenesis in a mouse model of melanoma induced by the oncogene Nras. MDM4 promotes the survival of human metastatic melanoma by antagonizing p53 proapoptotic function. Notably, inhibition of the MDM4-p53 interaction restored p53 function in melanoma cells, resulting in increased sensitivity to cytotoxic chemotherapy and to inhibitors of the BRAF (V600E) oncogene. Our results identify MDM4 as a key determinant of impaired p53 function in human melanoma and designate MDM4 as a promising target for antimelanoma combination therapy.
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影响因子：
3.7
作者：
Houben R;Hesbacher S;Schmid CP;Kauczok CS;Flohr U;Haferkamp S;Müller CS;Schrama D;Wischhusen J;Becker JC
通讯作者：
Becker JC
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Goel, V. K.;Ibrahim, N.;Jiang, G.;Singhal, M.;Fee, S.;Flotte, T.;Westmoreland, S.;Haluska, F. S.;Hinds, P. W.;Haluska, F. G.
通讯作者：
Haluska, F. G.
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通讯作者：
Jochemsen, A. G.
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作者：
Jonkers, J;Meuwissen, R;Berns, A
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