Structural and Dynamic Effects of PTEN C-Terminal Tail Phosphorylation.
Structural and Dynamic Effects of PTEN C-Terminal Tail Phosphorylation.
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DOI：
10.1021/acs.jcim.2c00441
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发表时间：
2022-09-12
影响因子：
5.6
通讯作者：
Eng, Charis
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smith, Iris N.;Dawson, Jennifer E.;Krieger, James;Thacker, Stetson;Bahar, Ivet;Eng, Charis
10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）肿瘤抑制基因编码一种严格调节的双特异性磷酸酶，该磷酸酶作为PI 3 K/AKT/mTOR信号传导的主调节因子。羧基末端尾（CTT）是调控的关键，并且具有多个磷酸化位点（Ser/Thr残基380-385）。CTT磷酸化通过诱导稳定的闭合构象来抑制磷酸酶活性。然而，很少有人知道磷酸化诱导的CTT失活动力学的机制。使用显式溶剂微秒分子动力学模拟，我们表明CTT磷酸化导致部分塌陷的构象，这改变了PTEN的二级结构并诱导包含活性位点的远程构象重排。活性位点重排阻止了PTEN定位于细胞膜，从而阻止了脂质磷酸酶活性。值得注意的是，我们已经确定了磷酸化诱导的变构耦合域间区域和磷酸酶结构域中的活性位点附近的疏水位点之间。总的来说，这些结果提供了对CTT磷酸化动力学的机械理解，并揭示了以前认为临床上不可用药的蛋白质中潜在的可用药变构位点。
The phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) tumor suppressor gene encodes a tightly regulated dual-specificity phosphatase that serves as the master regulator of PI3K/AKT/mTOR signaling. The carboxy-terminal tail (CTT) is key to regulation and harbors multiple phosphorylation sites (Ser/Thr residues 380–385). CTT phosphorylation suppresses the phosphatase activity by inducing a stable, closed conformation. However, little is known about the mechanisms of phosphorylation-induced CTT-deactivation dynamics. Using explicit solvent microsecond molecular dynamics simulations, we show that CTT phosphorylation leads to a partially collapsed conformation, which alters the secondary structure of PTEN and induces long-range conformational rearrangements that encompass the active site. The active site rearrangements prevent localization of PTEN to the membrane, precluding lipid phosphatase activity. Notably, we have identified phosphorylation-induced allosteric coupling between the interdomain region and a hydrophobic site neighboring the active site in the phosphatase domain. Collectively, the results provide a mechanistic understanding of CTT phosphorylation dynamics and reveal potential druggable allosteric sites in a previously believed clinically undruggable protein.
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影响因子：
2.9
作者：
Johnston, Sean B.;Raines, Ronald T.
通讯作者：
Raines, Ronald T.
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5.8
作者：
Eyal, Eran;Yang, Lee-Wei;Bahar, Ivet
通讯作者：
Bahar, Ivet
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8
作者：
Haynie, Donald T.;Xue, Bin
通讯作者：
Xue, Bin
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3.3
作者：
Gopal, Srinivasa M.;Wingbermuehle, Sebastian;Schaefer, Lars, V
通讯作者：
Schaefer, Lars, V
DOI：
10.1016/j.bbapap.2010.05.009
发表时间：
2010-09-01
影响因子：
3.2
作者：
Chia, Joel Yeong-Chit;Gajewski, Joanna E.;Cheng, Heung-Chin
通讯作者：
Cheng, Heung-Chin