TBX20 inhibits colorectal cancer tumorigenesis by impairing NHEJ-mediated DNA repair.
TBX20 inhibits colorectal cancer tumorigenesis by impairing NHEJ-mediated DNA repair.
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TBX20 通过损害 NHEJ 介导的 DNA 修复来抑制结直肠癌肿瘤发生。
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DNA高甲基化是结直肠癌（CRC）发病机制的驱动力之一。转录因子（TF）可以决定细胞命运并在肿瘤发生的多步骤过程中发挥基础作用。 TF 的 DNA 甲基化失调对于 CRC 的进展至关重要。在这里，我们证明了 TBX20（一种 T-box TF 家族蛋白）在早期 CRC 组织中随着启动子的高甲基化而下调，并与 CRC 患者的不良预后相关。此外，我们还鉴定出PDZRN3是TBX20蛋白的E3泛素连接酶，介导TBX20的泛素化和降解。此外，我们发现TBX20通过结合Ku70和Ku80的中间结构域，从而抑制它们在CRC细胞染色质上的募集，从而损害非同源DNA末端连接（NHEJ）介导的双链断裂修复，从而抑制细胞增殖和肿瘤生长。总而言之，我们的结果揭示了 TBX20 通过抑制 CRC 细胞中 NHEJ 介导的 DNA 修复而发挥的肿瘤抑制作用，并为预测早期 CRC 患者的预后提供了潜在的生物标志物，并为联合治疗提供了治疗靶点。我们的研究强调了早期CRC组织中TBX20的失调以及通过抑制Ku70和Ku80的相互作用来抑制NHEJ介导的DSB修复的机制，这表明TBX20作为预测早期CRC患者预后的有效生物标志物的潜力。
DNA high methylation is one of driving force for colorectal carcinoma (CRC) pathogenesis. Transcription factors (TFs) can determine cell fate and play fundamental roles in multistep process of tumorigenesis. Dysregulation of DNA methylation of TFs should be vital for the progression of CRC. Here, we demonstrated that TBX20, a T‐box TF family protein, was downregulated with hypermethylation of promoter in early‐stage CRC tissues and correlated with a poor prognosis for CRC patients. Moreover, we identified PDZRN3 as the E3 ubiquitin ligase of TBX20 protein, which mediated the ubiquitination and degradation of TBX20. Furthermore, we revealed that TBX20 suppressed cell proliferation and tumor growth through impairing non‐homologous DNA end joining (NHEJ)‐mediated double‐stranded break repair by binding the middle domain of both Ku70 and Ku80 and therefore inhibiting their recruitment on chromatin in CRC cells. Altogether, our results reveal the tumor‐suppressive role of TBX20 by inhibiting NHEJ‐mediated DNA repair in CRC cells, and provide a potential biomarker for predicting the prognosis of patients with early‐stage CRC and a therapeutic target for combination therapy. Our study highlights the dysregulation of TBX20 in early‐stage CRC tissues and the mechanism suppressing NHEJ‐mediated DSBs repair by inhibiting the interaction of Ku70 and Ku80, which indicates the potential of TBX20 as an effective biomarker for predicting the prognosis of patients with early‐stage CRC.
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