SOCS3 binds specific receptor-JAK complexes to control cytokine signaling by direct kinase inhibition.
SOCS3 binds specific receptor-JAK complexes to control cytokine signaling by direct kinase inhibition.
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DOI：
10.1038/nsmb.2519
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发表时间：
2013-04
影响因子：
16.8
通讯作者：
Babon, Jeffrey J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kershaw, Nadia J.;Murphy, James M.;Liau, Nicholas P. D.;Varghese, Leila N.;Laktyushin, Artem;Whitlock, Eden L.;Lucet, Isabelle S.;Nicola, Nicos A.;Babon, Jeffrey J.
抑制蛋白SOCS3通过调节特定细胞因子诱导的信号传导，在免疫和造血系统中发挥关键作用。SOCS3通过抑制在细胞内启动信号传导的詹纳斯激酶（JAKs）的催化活性来发挥功能。我们测定了鼠源SOCS3、JAK2（激酶结构域）和白细胞介素 - 6受体β链的一个片段之间的三元复合物的晶体结构。该结构显示，SOCS3利用两个相对的表面同时结合JAK2和受体。虽然SOCS3的SH2结构域上的磷酸酪氨酸结合凹槽被受体占据，但JAK2以不依赖磷酸化的方式结合到一个非经典表面。SOCS3的激酶抑制区域封闭了JAK2上的底物结合凹槽，并且生化研究表明它阻断了底物的结合。这些研究揭示了SOCS3靶向特定的JAK - 细胞因子受体对，并解释了SOCS作用的机制和特异性。
The inhibitory protein SOCS3 plays a key role in the immune and hematopoietic systems by regulating signaling induced by specific cytokines. SOCS3 functions by inhibiting the catalytic activity of Janus Kinases (JAKs) that initiate signaling within the cell. We determined the crystal structure of a ternary complex between murine SOCS3, JAK2 (kinase domain) and a fragment of the IL-6 receptor β-chain. The structure shows that SOCS3 binds JAK2 and receptor simultaneously, using two opposing surfaces. Whilst the phosphotyrosine-binding groove on the SOCS3 SH2 domain is occupied by receptor, JAK2 binds in a phospho-independent manner to a non-canonical surface. The kinase inhibitory region of SOCS3 occludes the substrate-binding groove on JAK2 and biochemical studies show it blocks substrate association. These studies reveal that SOCS3 targets specific JAK-cytokine receptor pairs and explains the mechanism and specificity of SOCS action.
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