Cytoplasmic localization of FAC is essential for the correction of a prerepair defect in Fanconi anemia group C cells.
Cytoplasmic localization of FAC is essential for the correction of a prerepair defect in Fanconi anemia group C cells.
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FAC 的细胞质定位对于纠正范可尼贫血 C 组细胞的预修复缺陷至关重要。
DOI：
10.1172/jci118635
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发表时间：
1996
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Youssoufian,H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Youssoufian,H
Fanconi贫血互补C组(Fac)中的基因缺陷突变导致了Fanconi贫血的一个子集，Fanconi贫血是一组常染色体隐性遗传病，其特征是染色体不稳定，对交联剂过敏，以及癌症易感性。虽然DNA修复的异常一直被怀疑，但FAC基因产物在细胞质中的定位使人们对这种机制产生了怀疑。链间DNA交联监测显示，C组细胞的主要缺陷是在最初的交联链诱导中，而不是在修复合成中。Fanconi贫血C组细胞上的交联缺陷和交联剂增强的细胞毒性均可被胞浆内的Fac蛋白亚型完全纠正，但不能被靶向于细胞核的亚型纠正。FAC纠正这些表型异常的能力达到最大阈值，尽管过度表达导致胞浆蛋白水平更高。这些结果表明，胞质定位对于Fac蛋白的胞内活性是必不可少的。有人认为，这种活性与一种针对特定类型的遗传毒剂的细胞质防御机制有关。
Mutations in the gene defective in Fanconi anemia complementation group C, FAC, are responsible for a subset of Fanconi anemia, a group of autosomal recessive disorders characterized by chromosomal instability, hypersensitivity to cross-linking agents, and cancer susceptibility. Although abnormalities in DNA repair have been suspected, localization of the FAC gene product to the cytoplasm has cast doubt on such a mechanism. Monitoring of interstrand DNA cross-linking shows that the predominant defect in group C cells is in the initial induction of cross-links, not in repair synthesis. Both the cross-linking defect and the enhanced cytotoxicity of cross-linkers on Fanconi anemia group C cells are corrected completely by cytoplasmic isoforms of the FAC protein, but not by an isoform targeted to the nucleus. The ability of FAC to correct these phenotypic abnormalities reaches a maximum threshold despite overexpression leading to higher levels of cytosolic protein. These results demonstrate that cytoplasmic localization is essential for the intracellular activity of the FAC protein. It is proposed that this activity is coupled to a cytoplasmic defense mechanism against a specific class of genotoxic agents.
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