Mitotic recombination in patients with ichthyosis causes reversion of dominant mutations in KRT10.
Mitotic recombination in patients with ichthyosis causes reversion of dominant mutations in KRT10.
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DOI：
10.1126/science.1192280
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发表时间：
2010-10-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lifton RP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choate KA;Lu Y;Zhou J;Choi M;Elias PM;Farhi A;Nelson-Williams C;Crumrine D;Williams ML;Nopper AJ;Bree A;Milstone LM;Lifton RP
野生型等位基因的体细胞丢失可产生疾病特征，如瘤形成。相反，致病突变的体细胞丢失可以恢复表型，但这些事件很少观察到。我们证明，鱼鳞病与五彩纸屑，一个严重的，散发性皮肤病，是与正常皮肤的有丝分裂重组产生的17号染色体上的杂合性丢失的回复突变体克隆数千。这使得定位和鉴定角蛋白10（KRT 10）中的致病突变成为可能;所有这些突变都导致移码到相同的替代阅读框架中，产生富含丝氨酸的C末端肽，将角蛋白10从细胞角蛋白丝网络重定向到核仁。自发回复突变的普遍罕见性和KRT 10中其他显性突变回复突变的特异性缺失暗示了回复突变体出现中的移码肽。这些结果可能对其他突变的逆转产生影响。
Somatic loss of wild-type alleles can produce disease traits such as neoplasia. Conversely, somatic loss of disease-causing mutations can revert phenotypes, however these events are infrequently observed. We demonstrate that ichthyosis with confetti, a severe, sporadic skin disease, is associated with thousands of revertant clones of normal skin that arise from loss of heterozygosity on chromosome 17q via mitotic recombination. This enabled mapping and identification of disease-causing mutations in keratin 10 (KRT10); all result in frameshifts into the same alternative reading frame, producing an arginine-rich C-terminal peptide that redirects keratin 10 from the cytokeratin filament network to the nucleolus. The general rarity of spontaneous reversion and the specific absence of reversion of other dominant mutations in KRT10 implicate the frameshift peptide in the appearance of revertants. These results may have ramifications for reversion of other mutations.
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