PARP-1 ensures regulation of replication fork progression by homologous recombination on damaged DNA.
PARP-1 ensures regulation of replication fork progression by homologous recombination on damaged DNA.
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DOI：
10.1083/jcb.200806068
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发表时间：
2008-12-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Okumura K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sugimura K;Takebayashi S;Taguchi H;Takeda S;Okumura K
聚adp核糖聚合酶1 （PARP-1）被DNA损伤激活，并参与单链断裂（SSBs）的修复。PARP-1是否参与其他DNA损伤反应仍有争议。在这项研究中，我们发现PARP-1是在受损DNA上减慢复制叉所必需的。即使存在拓扑异构酶I抑制剂喜树碱（CPT）诱导的DNA损伤，PARP-1−/−DT40细胞中的分叉进程也不会减慢。用PARP抑制剂或PARP-1特异性小干扰rna处理的哺乳动物细胞显示类似的结果。人PARP-1的表达恢复了PARP-1−/−DT40细胞的分叉减慢。PARP-1影响SSB修复、同源重组（HR）和非同源末端连接；因此，我们分析了CPT对缺乏这些途径的DT40克隆的影响。我们发现，叉子减慢与hr介导修复的熟练程度相关。我们的数据支持一种新的检查点途径的存在，在这种途径中，HR的启动而不是DNA损伤延迟了分叉的进展。
Poly-ADP ribose polymerase 1 (PARP-1) is activated by DNA damage and has been implicated in the repair of single-strand breaks (SSBs). Involvement of PARP-1 in other DNA damage responses remains controversial. In this study, we show that PARP-1 is required for replication fork slowing on damaged DNA. Fork progression in PARP-1−/− DT40 cells is not slowed down even in the presence of DNA damage induced by the topoisomerase I inhibitor camptothecin (CPT). Mammalian cells treated with a PARP inhibitor or PARP-1–specific small interfering RNAs show similar results. The expression of human PARP-1 restores fork slowing in PARP-1−/− DT40 cells. PARP-1 affects SSB repair, homologous recombination (HR), and nonhomologous end joining; therefore, we analyzed the effect of CPT on DT40 clones deficient in these pathways. We find that fork slowing is correlated with the proficiency of HR-mediated repair. Our data support the presence of a novel checkpoint pathway in which the initiation of HR but not DNA damage delays the fork progression.
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