Computational design of a time-dependent histone deacetylase 2 selective inhibitor.
Computational design of a time-dependent histone deacetylase 2 selective inhibitor.
复制标题
时间依赖性组蛋白脱乙酰酶 2 选择性抑制剂的计算设计
DOI：
10.1021/cb500767c
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发表时间：
2015-03-20
影响因子：
4
通讯作者：
Wu, Ruibo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou, Jingwei;Li, Min;Chen, Nanhao;Wang, Shenglong;Luo, Hai-Bin;Zhang, Yingkai;Wu, Ruibo
异构体选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的开发具有重要的生物学和医学意义。在11种锌依赖性HDAC同种型中，由于HDAC 1和HDAC 2具有非常高的结构相似性，因此在HDAC 1和HDAC 2之间实现同种型抑制选择性特别具有挑战性。在这项工作中，通过开发和应用一种新的从头反应机制为基础的抑制剂设计策略，利用反应性差异，我们发现了第一个HDAC 2选择性抑制剂，β-羟甲基查耳酮。我们的生物测定实验表明，这种新化合物对HDAC 2具有独特的时间依赖性选择性抑制，导致对HDAC 1的约20倍的异构体选择性。此外，我们的从头算QM/MM分子动力学模拟，一个国家的最先进的方法来研究生物系统中的反应，阐明了如何β-羟甲基查耳酮可以实现对HDAC 2的明显的时间依赖性抑制。
Development of isoform-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors is of great biological and medical interest. Among 11 zinc-dependent HDAC isoforms, it is particularly challenging to achieve isoform inhibition selectivity between HDAC1 and HDAC2 due to their very high structural similarities. In this work, by developing and applying a novel de novo reaction-mechanism-based inhibitor design strategy to exploit the reactivity difference, we have discovered the first HDAC2-selective inhibitor, β-hydroxymethyl chalcone. Our bioassay experiments show that this new compound has a unique time-dependent selective inhibition on HDAC2, leading to about 20-fold isoform-selectivity against HDAC1. Furthermore, our ab initio QM/MM molecular dynamics simulations, a state-of-the-art approach to study reactions in biological systems, have elucidated how the β-hydroxymethyl chalcone can achieve the distinct time-dependent inhibition toward HDAC2.
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Jiang, Hualiang