AZD5438 a GSK-3a/b and CDK inhibitor is antiapoptotic modulates mitochondrial activity and protects human neurons from mitochondrial toxins.
AZD5438 a GSK-3a/b and CDK inhibitor is antiapoptotic modulates mitochondrial activity and protects human neurons from mitochondrial toxins.
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DOI：
10.1038/s41598-023-35480-2
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发表时间：
2023-05-23
影响因子：
4.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
我们之前报道过 kenpaullone 抑制 GSK-3a/b 和 CDK 抑制 CCCP 介导的线粒体去极化并增强线粒体网络。为了进一步研究此类药物的作用，我们比较了 kenpaullone、alsterpaullone、1-azakenapaullone、AZD5438、AT7519（CDK 和 GSK-3a/b 抑制剂）以及右旋普拉克索和 olesoxime（线粒体通透性转换孔抑制剂）预防 CCCP 介导的线粒体去极化的能力，发现 AZD5438 和AT7519，是最有效的。此外，单独使用 AZD5438 治疗会增加线粒体网络的复杂性。我们还发现 AZD5438 可以阻止鱼藤酮诱导的 PGC-1α 和 TOM20 水平下降，并介导强大的抗凋亡作用并促进糖酵解呼吸。重要的是，在人 iPSC 衍生的皮质和中脑神经元中进行的实验表明，AZD5438 介导显着的保护作用，防止神经元细胞死亡以及与鱼藤酮治疗相关的神经突和线粒体网络的崩溃。这些结果表明，应进一步开发和评估针对 GSK-3a/b 和 CDK 的药物，因为它们可能具有显着的治疗潜力。
We previously reported that kenpaullone, which inhibits GSK-3a/b and CDKs inhibited CCCP mediated mitochondrial depolarisation and augments the mitochondrial network. To investigate the actions of this class of drug further, we compared the ability of kenpaullone, alsterpaullone, 1-azakenapaullone, AZD5438, AT7519 (CDK and GSK-3a/b inhibitors) and dexpramipexole and olesoxime (mitochondrial permeability transition pore inhibitors) to prevent CCCP mediated mitochondrial depolarisation and found that AZD5438 and AT7519, were the most effective. Furthermore, treatment with AZD5438 alone increased the complexity of the mitochondrial network. We also found that AZD5438 prevented the rotenone induced decrease in PGC-1alpha and TOM20 levels and that it mediated powerful anti-apoptotic effects and promoted glycolytic respiration. Importantly, experiments in human iPSC derived cortical and midbrain neurons showed AZD5438 mediated significant protective effects, preventing the neuronal cell death, and collapse in the neurite and mitochondrial network associated with rotenone treatment. These results suggest drugs that target GSK-3a/b and CDKs should be developed and assessed further as they may have significant therapeutic potential.
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