An ERK/Cdk5 axis controls the diabetogenic actions of PPARγ.
An ERK/Cdk5 axis controls the diabetogenic actions of PPARγ.
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DOI：
10.1038/nature13887
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发表时间：
2015-01-15
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Spiegelman, Bruce M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Banks, Alexander S.;McAllister, Fiona E.;Camporez, Joao Paulo G.;Zushin, Peter-James H.;Jurczak, Michael J.;Laznik-Bogoslavski, Dina;Shulman, Gerald I.;Gygi, Steven P.;Spiegelman, Bruce M.
肥胖相关的胰岛素抵抗是2型糖尿病发展的主要前兆。先前的工作表明，在丝氨酸273处通过Cdk 5磷酸化的PPARγ刺激脂肪组织中的致糖尿病基因表达。抑制这种修饰是抗糖尿病PPARγ配体药物（如噻唑烷二酮类和PPARγ部分/非激动剂）的关键治疗机制。为了更好地理解这种肥胖相关的PPARγ磷酸化的重要性，我们创造了专门在脂肪组织中消融Cdk 5的小鼠。令人惊讶的是，这些小鼠在S273处的PPARγ磷酸化反常增加，并且胰岛素抵抗恶化。无偏倚蛋白质组学研究表明，ERK激酶在这些KO动物中被激活。我们在这里表明，ERK以强有力的方式直接磷酸化PPARγ的S273，而Cdk 5通过直接作用于MEK中的一个新位点（ERK激酶）来抑制ERK。重要的是，药理学MEK和ERK抑制显著改善肥胖野生型和ob/ob小鼠的胰岛素抵抗，并且还完全逆转Cdk 5消融的有害作用。这些数据表明，ERK/Cdk 5轴控制PPARγ功能，并表明MEK/ERK抑制剂可能有望用于治疗2型糖尿病。
Obesity-linked insulin resistance is a major precursor to the development of type 2 diabetes. Previous work has shown that phosphorylation of PPARγ at serine 273 by Cdk5 stimulates diabetogenic gene expression in adipose tissues. Inhibition of this modification is a key therapeutic mechanism for anti-diabetic PPARγ ligand drugs, such as the thiazolidinediones and PPARγ partial/non-agonists. To better understand the importance of this obesity-linked PPARγ phosphorylation, we created mice that ablated Cdk5 specifically in adipose tissues. Surprisingly, these mice have both a paradoxical increase in PPARγ phosphorylation at S273 and worsened insulin resistance. Unbiased proteomic studies show that ERK kinases are activated in these KO animals. We show here that ERK directly phosphorylates S273 of PPARγ in a robust manner and that Cdk5 suppresses ERKs through direct action on a novel site in MEK, the ERK kinase. Importantly, pharmacological MEK and ERK inhibition markedly improves insulin resistance in both obese wild type and ob/ob mice, and also completely reverses the deleterious effects of the Cdk5 ablation. These data show that an ERK/Cdk5 axis controls PPARγ function and suggest that MEK/ERK inhibitors may hold promise for the treatment of type 2 diabetes.
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DOI：
10.1111/j.1432-1033.1997.t01-2-00527.x
发表时间：
1997-01-15
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
Meijer, L;Borgne, A;Moulinoux, JP
通讯作者：
Moulinoux, JP
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Huttlin EL;Jedrychowski MP;Elias JE;Goswami T;Rad R;Beausoleil SA;Villén J;Haas W;Sowa ME;Gygi SP
通讯作者：
Gygi SP
影响因子：
14.9
作者：
Hornbeck PV;Kornhauser JM;Tkachev S;Zhang B;Skrzypek E;Murray B;Latham V;Sullivan M
通讯作者：
Sullivan M
影响因子：
64.5
作者：
Puigserver, P;Wu, ZD;Spiegelman, BM
通讯作者：
Spiegelman, BM