The anti-inflammatory TIPE2 is an inhibitor of the oncogenic Ras.
The anti-inflammatory TIPE2 is an inhibitor of the oncogenic Ras.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.01.006
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发表时间：
2012-03-09
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Chen, Youhai H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gus-Brautbar, Yael;Johnson, Derek;Zhang, Li;Sun, Honghong;Wang, Peng;Zhang, Shirley;Zhang, Lining;Chen, Youhai H.
癌症和炎症之间的联系得到了广泛的认识，但其潜在的分子机制却知之甚少。我们在这里报道，TIPE2通过靶向RAS信号通路提供了一座从炎症到癌症的分子桥梁。TIPE2结合RalGDS家族蛋白的RAS相互作用结构域，RalGDS家族是激活RAS的重要效应器。这种结合阻止了RAS形成活性复合体，从而抑制了下游信号分子Ral和AKT的激活。因此，TIPE2缺乏导致RAL和AKT的激活增强，对细胞死亡的抵抗，增加的迁移，以及胞囊复合体形成的失调。相反，TIPE2过表达诱导细胞死亡，并显著抑制RAS诱导的小鼠肿瘤形成。重要的是，TIPE2在人肝癌中的表达要么完全缺失，要么显著下调。因此，TIPE2是一种抑制炎症和癌症的药物，也是治疗炎症和肿瘤疾病的潜在药物靶点。
The connection between cancer and inflammation is widely recognized; yet the underlying molecular mechanisms are poorly understood. We report here that TIPE2 provides a molecular bridge from inflammation to cancer by targeting the Ras signaling pathway. TIPE2 binds the Ras-interacting domain of the RalGDS family of proteins, which are essential effectors of activated Ras. This binding prevented Ras from forming an active complex, thereby inhibiting the activation of the downstream signaling molecules Ral and AKT. Consequently, TIPE2 deficiency led to heightened activation of Ral and AKT, resistance to cell death, increased migration, and dysregulation of exocyst complex formation. Conversely, TIPE2 overexpression induced cell death and significantly inhibited Ras-induced tumorigenesis in mice. Importantly, TIPE2 expression was either completely lost or significantly down-regulated in human hepatic cancer. Thus, TIPE2 is an inhibitor of both inflammation and cancer, and potential drug target for inflammatory and neoplastic diseases.
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