Optimization of 3,5-dimethylisoxazole derivatives as potent bromodomain ligands.
Optimization of 3,5-dimethylisoxazole derivatives as potent bromodomain ligands.
复制标题
DOI：
10.1021/jm301588r
复制
发表时间：
2013-04-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Conway, Stuart J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hewings, David S.;Fedorov, Oleg;Filippakopoulos, Panagis;Martin, Sarah;Picaud, Sarah;Tumber, Anthony;Wells, Christopher;Olcina, Monica M.;Freeman, Katherine;Gill, Andrew;Ritchie, Alison J.;Sheppard, David W.;Russell, Angela J.;Hammond, Ester M.;Knapp, Stefan;Brennan, Paul E.;Conway, Stuart J.
溴域蛋白模块与乙酰化赖氨酸结合，正在成为一个重要的表观遗传治疗靶点。我们报道了3，5-二甲基异恶唑衍生物的结构导向优化，以开发具有良好配体效率的BET(溴域和额外末端域)溴域家族的有效抑制剂。最有效化合物的X射线晶体结构揭示了BRD4(1)高亲和力所需的关键相互作用。细胞研究表明，先导化合物的苯酚和醋酸酯衍生物对MV4；11急性髓系白血病细胞表现出强烈的抑制增殖作用，如对其他BET溴域抑制剂和基因BRD4基因敲除所示，而已报道的化合物在其他被测试的癌细胞株中没有普遍的细胞毒性。
The bromodomain protein module, which binds to acetylated lysine, is emerging as an important epigenetic therapeutic target. We report the structure-guided optimization of 3,5-dimethylisoxazole derivatives to develop potent inhibitors of the BET (bromodomain and extra terminal domain) bromodomain family with good ligand efficiency. X-ray crystal structures of the most potent compounds reveal key interactions required for high affinity at BRD4(1). Cellular studies demonstrate that the phenol and acetate derivatives of the lead compounds showed strong antiproliferative effects on MV4;11 acute myeloid leukemia cells, as shown for other BET bromodomain inhibitors and genetic BRD4 knockdown, whereas the reported compounds showed no general cytotoxicity in other cancer cell lines tested.
登录
查看更多内容
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
16.6
作者：
Ellermann, Manuel;Jakob-Roetne, Roland;Diederich, Francois
通讯作者：
Diederich, Francois
影响因子：
--
作者：
Hay D;Fedorov O;Filippakopoulos P;Martin S;Philpott M;Picaud S;Hewings DS;Uttakar S;Heightman TD;Conway SJ;Knapp S;Brennan PE
通讯作者：
Brennan PE
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS
DOI：
10.1073/pnas.51.5.786
发表时间：
1964-01-01
影响因子：
11.1
作者：
ALLFREY, VG;FAULKNER, R;MIRSKY, AE
通讯作者：
MIRSKY, AE