Ubc9 promotes breast cell invasion and metastasis in a sumoylation-independent manner.
Ubc9 promotes breast cell invasion and metastasis in a sumoylation-independent manner.
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DOI：
10.1038/onc.2009.459
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发表时间：
2010-03-25
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Mo, Y-Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu, S.;Sachdeva, M.;Wu, F.;Lu, Z.;Mo, Y-Y
Ubc9是一种E2偶联酶，可将活化的SUMO（小泛素相关修饰物）转移到蛋白质底物上，因此在泛素化介导的细胞途径中起关键作用。我们之前报道过，在使用乳腺癌细胞系MCF-7的异种移植小鼠模型中，Ubc9部分通过调节Bcl-2的表达促进肿瘤生长。在这项研究中，我们发现野生型Ubc9 （Ubc9- wt）的异位表达促进了细胞的侵袭和转移。令人惊讶的是，显性阴性突变体Ubc9 （Ubc9- dn）也会导致相同的表型，这表明Ubc9促进侵袭和转移的能力与其将SUMO结合到蛋白质底物的能力不同。值得关注的是，一些microrna如miR-224是由Ubc9调控的。而Ubc9的异位表达导致miR-224的下调，而Ubc9- sirna对Ubc9的抑制导致其上调。我们进一步证明miR-224可以抑制细胞侵袭，并直接靶向CDC42和CXCR4， RNAi抑制CDC42和CXCR4可抑制ubc9介导的侵袭。总之，这些结果证明了Ubc9与CDC42和CXCR4等转移基因之间的分子联系，从而为Ubc9促进肿瘤侵袭和转移的机制提供了新的见解。
Ubc9 is an E2 conjugating enzyme that transfers the activated SUMO (small ubiquitin-related modifier) to protein substrates, and thus it plays a critical role in sumoylation-mediated cellular pathways. We have previously reported that Ubc9 promotes tumor growth in the xenograft mouse model using breast cancer cell line MCF-7 in part through regulation of Bcl-2 expression. In this study, we show that ectopic expression of wild type Ubc9 (Ubc9-WT) promotes cell invasion and metastasis. Surprisingly, the dominant negative mutant Ubc9 (Ubc9-DN) also causes the same phenotype, indicating that the ability of Ubc9 to promote invasion and metastasis is distinct from its ability to conjugate SUMO to protein substrates. Of considerable interest, several microRNAs such as miR-224 are regulated by Ubc9. While ectopic expression of Ubc9 causes downregulation of miR-224, and suppression of Ubc9 by Ubc9-siRNAs leads to its upregulation. We further show that miR-224 can inhibit cell invasion and directly targets CDC42 and CXCR4, and that suppression of CDC42 and CXCR4 by RNAi causes inhibition of Ubc9-mediated invasion. Together, these results demonstrate a molecular link between Ubc9 and the metastasis genes such as CDC42 and CXCR4, and thus provide new insight into the mechanism by which Ubc9 promotes tumor invasion and metastasis.
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