Thymidine phosphorylase exerts complex effects on bone resorption and formation in myeloma.
Thymidine phosphorylase exerts complex effects on bone resorption and formation in myeloma.
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胸苷磷酸化酶对骨髓瘤的骨吸收和形成产生复杂的影响。
DOI：
10.1126/scitranslmed.aad8949
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发表时间：
2016-08-24
影响因子：
17.1
通讯作者：
Yang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu H;Liu Z;Du J;He J;Lin P;Amini B;Starbuck MW;Novane N;Shah JJ;Davis RE;Hou J;Gagel RF;Yang J
骨髓瘤骨病的特点是溶解性骨病变的发展和伴随的骨形成减少，导致慢性骨痛和骨折。为了了解潜在的机制，我们研究了骨髓瘤表达的胸苷磷酸化酶（TP）在骨病变中的作用。在成骨细胞祖细胞中，TP上调RUNX2和osterix的甲基化，导致骨形成减少。在破骨细胞祖细胞中，TP上调IRF8的甲基化，从而增强NFATc1的表达，导致骨吸收增加。TP可逆催化胸腺嘧啶生成胸腺嘧啶和2DDR。骨髓瘤分泌的2DDR与祖细胞中整合素αVβ3/α5β1结合，激活PI3K/Akt信号通路，增加DNMT3A表达，导致RUNX2、osterix和IRF8高甲基化。本研究阐明了骨髓瘤诱导骨病变的一个重要机制，提示靶向TP可能是治疗患者骨吸收的一种可行方法。由于TP过表达在骨转移瘤中很常见，我们的研究结果可能具有额外的机制意义。
Myelomatous bone disease is characterized by the development of lytic bone lesions and a concomitant reduction in bone formation, leading to chronic bone pain and fractures. To understand the underlying mechanism, we investigated the contribution of myeloma-expressed thymidine phosphorylase (TP) to bone lesions. In osteoblast progenitors, TP upregulated the methylation of RUNX2 and osterix, leading to decreased bone formation. In osteoclast progenitors, TP upregulated the methylation of IRF8, thereby enhanced expression of NFATc1, leading to increased bone resorption. TP reversibly catalyzes thymidine into thymine and 2DDR. Myeloma-secreted 2DDR bound to integrin αVβ3/α5β1 in the progenitors, activated PI3K/Akt signaling, and increased DNMT3A expression, resulting in hypermethylation of RUNX2, osterix, and IRF8. This study elucidates an important mechanism for myeloma-induced bone lesions, suggesting that targeting TP may be a viable approach to healing resorbed bone in patients. As TP overexpression is common in bone-metastatic tumors, our findings could have additional mechanistic implications.
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