Global 5'-UTR RNA structure regulates translation of a SERPINA1 mRNA.
Global 5'-UTR RNA structure regulates translation of a SERPINA1 mRNA.
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DOI：
10.1093/nar/gkac739
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发表时间：
2022-09-23
影响因子：
14.9
通讯作者：
Weeks, Kevin M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Grayeski, Philip J.;Weidmann, Chase A.;Kumar, Jayashree;Lackey, Lela;Mustoe, Anthony M.;Busan, Steven;Laederach, Alain;Weeks, Kevin M.
SERPINA1 mRNA 编码蛋白酶抑制剂 α-1-抗胰蛋白酶，并通过转录后机制进行调节。 α-1-抗胰蛋白酶缺乏会导致慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肝硬化，5'-非翻译区 (5'-UTR) 的特定变异与 COPD 相关。 NM_000295.4 转录本在肺和血液中良好表达和翻译，并具有扩展的 5'-UTR，不包含竞争性上游开放阅读框 (uORF)。我们发现 NM_000295.4 的 5′-UTR 折叠成明确的多螺旋结构域。我们系统地破坏了 NM_000295.4 5'-UTR 上 mRNA 结构的稳定性，并测量了（形状量化的）RNA 结构和帽依赖性翻译相对于天然序列报告基因的变化。令人惊讶的是，尽管局部 RNA 结构不稳定，但大多数突变要么不影响翻译，要么减少翻译。大多数结构不稳定突变保留了天然的整体 5'-UTR 结构。然而，那些破坏锚定 5'-UTR 结构域的螺旋的突变产生了三组非天然结构。其中两个非天然结构基团重新折叠，在翻译起始位点附近形成稳定的螺旋，从而减少翻译。因此，与 5'-UTR 中的 RNA 结构主要抑制翻译的传统模型相反，NM_000295.4 5'-UTR 的复杂折叠通过促进翻译起始位点的可及性来创建翻译优化的消息。
SERPINA1 mRNAs encode the protease inhibitor α-1-antitrypsin and are regulated through post-transcriptional mechanisms. α-1-antitrypsin deficiency leads to chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and liver cirrhosis, and specific variants in the 5′-untranslated region (5′-UTR) are associated with COPD. The NM_000295.4 transcript is well expressed and translated in lung and blood and features an extended 5′-UTR that does not contain a competing upstream open reading frame (uORF). We show that the 5′-UTR of NM_000295.4 folds into a well-defined multi-helix structural domain. We systematically destabilized mRNA structure across the NM_000295.4 5′-UTR, and measured changes in (SHAPE quantified) RNA structure and cap-dependent translation relative to a native-sequence reporter. Surprisingly, despite destabilizing local RNA structure, most mutations either had no effect on or decreased translation. Most structure-destabilizing mutations retained native, global 5′-UTR structure. However, those mutations that disrupted the helix that anchors the 5′-UTR domain yielded three groups of non-native structures. Two of these non-native structure groups refolded to create a stable helix near the translation initiation site that decreases translation. Thus, in contrast to the conventional model that RNA structure in 5′-UTRs primarily inhibits translation, complex folding of the NM_000295.4 5′-UTR creates a translation-optimized message by promoting accessibility at the translation initiation site.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btp250
发表时间：
2009-08-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Darty K;Denise A;Ponty Y
通讯作者：
Ponty Y
影响因子：
5.3
作者：
Dmitriev, Sergey E.;Andreev, Dmitri E.;Shatsky, Ivan N.
通讯作者：
Shatsky, Ivan N.
影响因子：
4.5
作者：
Babendure, JR;Babendure, JL;Tsien, RY
通讯作者：
Tsien, RY
影响因子：
15.9
作者：
CRYSTAL, RG
通讯作者：
CRYSTAL, RG
影响因子：
5.3
作者：
GOOSSEN, B;HENTZE, MW
通讯作者：
HENTZE, MW