HIV-1 Integrase Inhibitor-Inspired Antibacterials Targeting Isoprenoid Biosynthesis.
HIV-1 Integrase Inhibitor-Inspired Antibacterials Targeting Isoprenoid Biosynthesis.
复制标题
HIV-1积分酶抑制剂启发的抗菌靶向类异丙生素生物合成。
DOI：
10.1021/ml300038t
复制
发表时间：
2012-04-03
影响因子：
4.2
通讯作者：
Odfied, Eric
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Yonghui;Lin, Fu-Yang;Li, Kai;Zhu, Wei;Liu, Yi-Liang;Cao, Rang;Pang, Ran;Lee, Eunhae;Axelson, Jordan;Hensler, Mary;Wang, Ke;Molohon, Katie J.;Wang, Yang;Mitchell, Douglas A.;Nizet, Victor;Odfied, Eric
关键词：
我们报道了针对两种戊烯基转移酶：十一戊烯基二磷酸合成酶（UPPS）和脱氢角鲨烯合成酶（CrtM）的抗菌先导物酮酸和二酮酸的发现。酮酸和二酮酸结合到HIV-1整合酶的活性位点Mg2+/Asp结构域，并且类似的结构域存在于戊烯基转移酶中。我们报道了一种双酮酸和一种酮酸与CrtM结合的x射线晶体结构，支持Mg2+结合假说，以及一种双酮酸与UPPS结合的x射线结构。在所有情况下，抑制剂结合到法尼酯二磷酸底物结合位点。化合物45对金黄色葡萄球菌的MIC90值为~250 ~ 500 ng/mL，对炭疽芽孢杆菌的MIC90值为500 ng/mL，对单核增生李斯特菌和屎肠球菌的MIC90值为4 μg/mL，对化脓性链球菌M1的MIC90值为1 μg/mL，对大肠杆菌（DH5α、K12）和人细胞系的MIC90值均无明显抑制作用。
We report the discovery of antibacterial leads, keto- and diketo-acids, targeting two prenyl transferases: undecaprenyl diphosphate synthase (UPPS) and dehydrosqualene synthase (CrtM). The leads were suggested by the observation that keto- and diketo-acids bind to the active site Mg2+/Asp domain in HIV-1 integrase, and similar domains are present in prenyl transferases. We report the x-ray crystallographic structures of one diketo-acid and one keto-acid bound to CrtM, which supports the Mg2+ binding hypothesis, together with the x-ray structure of one diketo-acid bound to UPPS. In all cases, the inhibitors bind to a farnesyl diphosphate substrate-binding site. Compound 45 had cell growth inhibition MIC90 values of ~250–500 ng/mL against S. aureus, 500 ng/mL against Bacillus anthracis, 4 μg/mL against Listeria monocytogenes and Enterococcus faecium, and 1 μg/mL against Streptococcus pyogenes M1, but very little activity against E. coli (DH5α, K12) or human cell lines.
登录
查看更多内容
影响因子：
16.6
作者：
Oldfield, Eric;Lin, Fu-Yang
通讯作者：
Lin, Fu-Yang
DOI：
10.1351/pac-con-09-09-37
发表时间：
2010
期刊：
Pure and applied chemistry. Chimie pure et appliquee
影响因子：
--
作者：
Aaron JA;Christianson DW
通讯作者：
Christianson DW
影响因子：
18.3
作者：
Oldfield, Eric
通讯作者：
Oldfield, Eric
影响因子：
14.8
作者：
Jahnke, Wolfgang;Rondeau, Jean-Michel;Green, Jonathan R.
通讯作者：
Green, Jonathan R.
影响因子：
2.7
作者：
Peukert, Stefan;Sun, Yingchuan;Wattanasin, Sompong
通讯作者：
Wattanasin, Sompong