A dysregulated endocannabinoid-eicosanoid network supports pathogenesis in a mouse model of Alzheimer's disease.
A dysregulated endocannabinoid-eicosanoid network supports pathogenesis in a mouse model of Alzheimer's disease.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2012.05.001
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发表时间：
2012-06-28
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Samad TA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Piro JR;Benjamin DI;Duerr JM;Pi Y;Gonzales C;Wood KM;Schwartz JW;Nomura DK;Samad TA
虽然大脑中的炎症是针对神经毒性刺激的防御机制，但越来越多的证据表明，不受控制的慢性和持续性炎症有助于神经退行性变。大多数神经退行性疾病现在都与慢性炎症有关，包括阿尔茨海默病（AD）。然而，抗炎方法是否可以用于治疗AD是一个主要的未回答的问题。我们最近证明，单酰基甘油脂酶（MAGL）水解内源性大麻素，产生主要的花生四烯酸池神经炎性的arrhizandins。在这项研究中，我们表明，在AD小鼠模型中，MAGL的遗传失活减轻了神经炎症，降低了淀粉样蛋白β水平和斑块。我们还发现，MAGL的药理学阻断通过减少前列腺素产生而不是增强内源性大麻素信号传导来重现细胞因子降低作用。因此，我们的研究结果揭示了迄今尚未认识到的作用，MAGL在调节神经炎症和淀粉样变性的AD病因，并提出MAGL抑制剂作为一个潜在的下一代战略，打击AD。
Although inflammation in the brain is meant as a defense mechanism against neurotoxic stimuli, increasing evidence suggests that uncontrolled, chronic and persistent inflammation contributes to neurodegeneration. Most neurodegenerative diseases have now been associated with chronic inflammation, including Alzheimer’s disease (AD). Whether anti-inflammatory approaches can be used to treat AD, however, is a major unanswered question. We recently demonstrated that monoacylglycerol lipase (MAGL) hydrolyzes endocannabinoids to generate the primary arachidonic acid pool for neuroinflammatory prostaglandins. In this study, we show that genetic inactivation of MAGL attenuates neuroinflammation and lowers amyloid βlevels and plaques, in an AD mouse model. We also find that pharmacological blockade of MAGL recapitulates the cytokine lowering effects through reduced prostaglandin production, rather than enhanced endocannabinoid signaling. Our findings thus reveal a heretofore unrecognized role of MAGL in modulating neuroinflammation and amyloidosis in AD etiology, and put forth MAGL inhibitors as a potential next-generation strategy for combatting AD.
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DOI：
10.18632/aging.100021
发表时间：
2009-02-11
期刊：
Aging
影响因子：
--
作者：
Choi SH;Bosetti F
通讯作者：
Bosetti F
DOI：
10.4049/jimmunol.1100620
发表时间：
2011-12-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Kitazawa M;Cheng D;Tsukamoto MR;Koike MA;Wes PD;Vasilevko V;Cribbs DH;LaFerla FM
通讯作者：
LaFerla FM
影响因子：
4.4
作者：
Liu, Shirong;Liu, Yang;Fassbender, Klaus
通讯作者：
Fassbender, Klaus
影响因子：
9.3
作者：
Martín-Moreno AM;Brera B;Spuch C;Carro E;García-García L;Delgado M;Pozo MA;Innamorato NG;Cuadrado A;de Ceballos ML
通讯作者：
de Ceballos ML
影响因子：
3.6
作者：
Chanda, Pranab K.;Gao, Ying;Samad, Tarek A.
通讯作者：
Samad, Tarek A.